老化は「わざと」起きているのか 吉森保が語る死の意味、生殖と寿命、オートファジー研究の30年

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概要

大阪大学名誉教授の吉森保は、細胞が自分の中身を分解して再利用する仕組み「オートファジー」を30年にわたって研究してきた。この対談で聞き手の高橋弘樹は、NMNなどの老化研究の話題、長寿動物の秘密、生殖と寿命の関係、そして死の意味を順に尋ねていく。吉森は、老化は単なる劣化ではなく「プログラムされている部分が絶対ある」という個人的な見解を示した。後半では、自身がオートファジー研究に入った経緯、研究室で見つけてきた仕組み、日本の研究環境と教育への問題意識を語っている。

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NMNとサーチュイン 老化を抑える「二段構え」

高橋はまず、老化研究で注目されているNMN(ニコチンアミドモノヌクレオチド)とは何かを尋ねた。吉森によれば、NMNを理解するにはサーチュインというタンパク質から説明する必要がある。サーチュインは老化を止める側に働くもので、吉森がこれまで研究してきたルビコン(オートファジーを抑えるタンパク質)とは逆の働きをするが、オートファジーと直接の関係はないという。

吉森の説明では、遺伝子はタンパク質の設計図であり、人間には10万種類ほどのタンパク質がある。ただし、すべてが常に作られているわけではない。作るか作らないかは細かく制御されていて、その方法の一つに、遺伝子に「タグ」のようなものを付けて、そこからタンパク質を作らないようにしたり、逆に作るようにしたりする仕組みがある。サーチュインはこの制御に関わるタンパク質だ。サーチュインが減ると制御がうまくいかなくなり、老化を進めるタンパク質が作られてしまう。

サーチュインが働くには、NADという物質が必要になる。NMNは食べて吸収されるとNADに変わる。つまりNMNを摂るとNADが増え、NADがサーチュインを助け、その結果として老化を抑えられるのではないか、という「二段構え」の考え方だと吉森は説明した。臨床応用までどのくらいかかるかという質問には、NMNはすでにたくさん売られていると答えた。自分は飲んでいないとしたうえで、「いいかもしれないですね」と述べるにとどめている。

4:51

ニシオンデンザメとホッキョククジラ 長寿動物の研究

高橋は、以前の番組で動物学者から聞いた、北極海に住み400年ほど生きるとされるニシオンデンザメについて尋ねた。吉森によれば、そうした長寿動物の研究は実際に行われている。サメは軟骨魚類だが、人間に近い哺乳類でもホッキョククジラが長寿として調べられている。ただ、身近にいる生き物ではなく数も多くないため、研究は進みにくい。研究者は遺伝子を調べて何が違うのかを探っているという。

では、長寿の生き物に共通する特徴はあるのか。吉森の答えは、一つの決定的な要因があるわけではないだろう、というものだった。可能性の一つとして老化細胞ができにくいことを挙げたが、「まだわかんない」と断っている。違いはさまざまだろうが、たいていは遺伝子、つまりプログラムのレベルで違っているはずなので、最終的には遺伝子を調べて違いを見つければよいと考えられている、と吉森は話した。

6:53

生殖と寿命は逆相関の関係にある

高橋は吉森の著書から、精子を作れない生き物のオスは普通の個体より13%長生きするという記述を取り上げた。吉森によれば、これは精子が作れないことに限らず、生殖機能が弱いことと寿命の関係を示す話だ。生き物は生殖して子供ができれば、ある意味で「用事が終わった」ことになる。カマキリのオスが食べられてしまうのはその例だ。

吉森の説明では、生殖細胞からシグナルが出て寿命を左右していることは分かっており、オートファジーも関係している。吉森の研究室でも、ルビコンが関わるこの種の研究を行ったという。生殖を除去すると長生きするという現象はさまざまな生き物に共通していて、人間でも同じだと吉森は言う。人間で長寿の実験は普通できないが、生殖の除去だけは人間に例がある。宦官である。宦官は記録が残っており、長寿の人が多かったことから、人間でも同じだったと考えられているという。

ただし、最終的なメカニズムはまだ分かっていないと吉森は強調する。それでも関係があることは間違いなく、生殖と寿命は逆相関の関係にある。寿命は生殖のためにあるようなものだから、というのが吉森の説明だった。高橋が「生殖をあまり使っていないと、寿命を長くしようというモチベーションが体の中に生まれるのか」と尋ねると、吉森は、モチベーションというより、そういう仕組みになっているのだと答えた。

9:23

老化には「わざと」の側面がある

この話の流れで吉森は、個人的な意見として老化観を語った。多くの人は老化を劣化と同じだと考えており、科学者にもそう考える人は多い。吉森もその側面は否定しない。しかし、それだけではなく、プログラムされている部分が絶対にあると考えている。つまり、生き物は「わざと」老化している面があるのではないか、ということだ。

その例として吉森が挙げたのが、年を取るとオートファジーが低下する現象である。これは劣化ではなく、ルビコンが増えることで起きている。ルビコンが増えるのは、ルビコンの遺伝子のスイッチが強く押されるようになるからだと分かっている。遺伝子のスイッチが入るのは劣化とは言えず、プログラムされている感じがする、と吉森は言う。高橋が、それも進化の過程で残ってきたプログラムなのかと聞くと、吉森は「それはまだ分からない」と答えた。なぜわざと老化するのかも、分からないという。

一方で、死ぬことについては「かなりわざとだと思います」と吉森ははっきり述べた。理由は、死ななければ進化しないからだ。死ななければ子供を作る必要がなくなる。動物なら親が子供を食べてしまうかもしれないし、餌の取り合いにもなる。世代交代が起こらなければ、遺伝子のシャッフリングによる進化が止まってしまう。

吉森は、死なない生き物は昔、ベニクラゲのほかにもいたのではないかと推測する。そして、それらは進化の上で負けて淘汰され、滅んでいったのではないかと考えている。若返るベニクラゲの話を聞くと「ベニクラゲになればよかった」と言う人が必ずいるが、ベニクラゲはよく食べられる。そうでなければ世界中がベニクラゲだらけになっているはずだ、と吉森は指摘した。寿命で死ななくても食べられて死ぬなら意味がない。ベニクラゲはひっそりと片隅で生き延びたが、ほかの死なない生き物は全滅したのではないか。吉森はこれを「想像ですけどね」と断っている。死ぬことにどういうメリットがあるかについては説がいくつかあるが、まだ分からないという。

11:48

免疫の老化には良い面もある

高橋は、世代交代が目的なら死ぬ直前まで元気でいいのではないかと問いかけ、著書にある「免疫細胞は老化した方がいい面もある」という話に触れた。吉森によれば、免疫細胞が老化して機能が低下すると、過剰に反応しなくなり、ちょうどいい具合になることがある。

免疫は外から敵が来たときに反撃するために必要だが、過剰に働くとそれが原因で死ぬこともある。吉森は、新型コロナウイルスの流行初期に亡くなった人の多くは、サイトカインストームと呼ばれる免疫の過剰反応によるものだったと説明した。アレルギーも同じ構図で、免疫系は「諸刃の剣」だという。若いときは問題なくても、年を取ると強すぎる免疫が逆に病気を招くことがある。全体としては老化には悪い面の方が多いが、わざとという側面はあると吉森は考えている。

14:25

文系志望から細胞の「宇宙」へ

話題は吉森自身の経歴に移った。吉森は高校まで文系で、哲学をやりたいと思っていた。高校3年のときに哲学の本を読んでいて発達心理学に出会い、その本を読んでいるうちに動物行動学に興味が移った。ローレンツの『ソロモンの指環』のような研究に憧れ、動物行動学をやるなら理学部の生物学科に行かなければと考えて進路を急に変えた。

ところが大阪大学理学部生物学科に入ってみると、動物行動学の教室がなかった。本当は京都大学に行くべきだったのに「間違えて反対行っちゃった」と吉森は笑う。仕方なく細胞をやってみることにしたが、結果的にはそちらの方が面白かった。

吉森は細胞の魅力を宇宙にたとえる。人間は細胞でできているが、細胞は顕微鏡で見ないと見えない。顕微鏡で覗くと「広大な宇宙を感じる」という。天文学者が天体望遠鏡で空を見て宇宙は広いと思うように、細胞研究者は顕微鏡を見て細胞の中は広いと思う。吉森も師匠の大隅良典も、何かの役に立てようと思って研究を始めたわけではなく、最初は純粋に好奇心から謎を解きたかった。今は役に立てたいと思っている、と吉森は付け加えた。

17:55

細胞の中の交通網と、人生のテーマ選び

オートファジーを始める前、吉森の専門は細胞内の「交通網」だった。高橋がNHKスペシャルの「人体」で見たミトコンドリアが動く映像の話をすると、吉森はその番組の監修にも少し関わったと明かした。細胞の中ではミトコンドリアのような大きなものも動くし、人間社会の交通網のようなネットワークがあり、物流(ロジスティクス)がある。神経もこれで動いており、生命の基本的な仕組みだという。この分野からはノーベル賞受賞者が何人も出ている。

吉森はドイツに留学し、分泌の研究をしていた。細胞の中で作られたホルモンなどは、細胞の外に出るまでのあいだ交通網に乗って運ばれ、途中で部品が付け加えられるなどして変化し、最後に放出される。しかし、この分野はすでにノーベル賞が何人も出ていて研究者も多かった。30歳を少し過ぎた頃、人生をかけるテーマを選びたいと考えていた吉森に、ドイツのボスも一緒に考えてくれた。ボスは分泌経路の研究者で、「俺と同じことはやるなよ」と言っていたという。その中でオートファジーが面白いのではないかという話が出た。何も分かっていなかったからだ。ただ、分かっていなさすぎて手がかりがない、という結論だった。

21:11

オートファジーはなぜ研究が難しかったのか

吉森によれば、オートファジーも交通の一種だ。細胞の中には「分解工場」であるリソソームがある。リソソームは袋のようなもので、中に消化酵素を持ち、運ばれてきたものを分解する。細胞の外から取り込んだものを運んで分解する交通もあるが、オートファジーは細胞の中にあるものを「パックマン」が包み込み、リソソームに運んで分解する交通である。このパックマンはオートファゴソームと呼ばれる。

分泌や細胞外からの取り込みに比べ、オートファジーの研究はまったく進んでいなかった。吉森はその理由を二つ挙げた。一つは、ミトコンドリアやリソソームなどの細胞小器官は最初から細胞の中にあり、細胞分裂のときには倍になって受け継がれるのに対し、オートファゴソームは物を包み込むために毎回ゼロから作られ、運び終わると消えてしまうことだ。普段は存在しないので捕まえられない。もう一つは、中身がミトコンドリアなどさまざまなものなので、取り出して調べようとしても他のものが混ざり、どれが何だか分からなくなることだ。

従来の研究方法は、細胞小器官を取り出してすりつぶし、中にどんなタンパク質があるかを調べるものだった。ミトコンドリアからはエネルギーであるATPを作るタンパク質が見つかり、エネルギーを作る場所だと分かった。リソソームを取り出したクリスチャン・ド・デューブは消化酵素を見つけ、分解の場所だと突き止めてノーベル賞を受賞した。実はオートファジーを発見したのもド・デューブだったが、それは現象を見つけただけで、取り出しても仕組みは分からなかった。そういう時代が何十年も続いたという。

25:13

大隅良典の酵母が開いた突破口

この状況を変えたのが大隅良典だった。大隅は取り出すという方法をやめ、酵母を使った。パンを作る酵母も細胞でできていて、吉森によれば細胞の中の「社会」は人間とほとんど同じである。大隅はまず酵母にもオートファジーがあることを見つけた。酵母は遺伝学が発達しており、遺伝子の操作も人間の細胞よりいち早くできるようになっていた。大隅はそうした手法を駆使して、オートファジーを動かすタンパク質の遺伝子を探し、最初に14個を見つけた。これがブレークスルーとなり、芋づる式にほかのものも分かって分野が急成長した。この功績でノーベル賞を受賞したと吉森は説明する。

大隅は当時、酵母を使いながらも、将来オートファジーが人間で重要になると予測していた。そこで哺乳類の細胞を専門とする吉森を呼んだ。1993年頃に大隅が遺伝子発見の論文を書き、吉森は1996年に大隅の研究室へ移った。吉森たちが酵母の遺伝子をヒントに哺乳類で似たものを探すと、見つかった。これは研究がしやすくなるという意味でも重要だったが、それ以上に、酵母から人間までずっと受け継がれ、なくならなかったことを意味する。死なない生き物は滅んだがオートファジーはなくならなかった。だから生きていく上で重要なのだろう、と吉森は話した。

なぜ自分が呼ばれたのか、哺乳類の研究者はほかにもいたので不思議だった。一度大隅に聞いたところ、宙を睨んで「忘れた」と言われ、今も分からないという。誘いの電話は夜中に自宅にかかってきて、吉森の妻が出たら知らないおじさんからだった。吉森はこの出来事を研究人生で一番嬉しかったこととして挙げた。

その直前、吉森は苦しい状況にあった。留学から帰って私立大学に勤めていたが、教授が替わっており、専門が違うため辞めてくれと言われた。職探しをしなければならず、四面楚歌だったという。そこへ大隅から声がかかった。吉森は「ラッキーだとは思います。運がいいと思います」と振り返る。遺伝子発見を聞いて、ノーベル賞に値する発見だと思った。ただ、本当に受賞するとは思わなかった。ノーベル賞は人の役に立つか、その可能性が強くなければもらえないが、当時は何も分かっていなかったからだ。

「辞職ですか」と言われた時代

30年前、オートファジーは同業者でも知らない人の方が多かった。日本語では「自食作用」と言うが、同業者に話しても「仕事やめるんですか」と「辞職」と間違えられたという。存在は分かっていても写真もなかった。当時は、なぜそんな研究をしているのかと周りから見られていたと思う、と吉森は話す。高橋は、30年前には自分も高校生でいろいろ分かっているつもりだったが、その後、分からなかったものが撮影され老化研究の最前線になるまで進んだことに驚いた。

吉森は医学部の遺伝学教室で長く基礎研究に携わってきた。医学部には病気を治したくて研究を始めた人も多く、それはそれでいいと吉森は言う。しかし最強なのは好奇心だという。研究は失敗の連続で、実験してもうまくいかないことが多い。そういうときに、根源的な好奇心に突き動かされていればなんとかなる。吉森はこれを「キュリオシティ・ドリブン(好奇心駆動型)」と呼ぶ。自分も病気を治せたらいいと思っていたし今は強く思っているが、それより謎を解きたい気持ちの方が強く、その方が長続きする。大隅もそうだったという。

32:46

細胞が自分で菌と戦う オートファジーという自衛手段

吉森自身の発見として最初に挙げたのが、細菌に対するオートファジーである。細胞の中に侵入して病気を起こす細菌は数多くあるが、そのうちの一つ、A群連鎖球菌を調べたところ、オートファジーで殺していることが分かった。

これが重要だったのは免疫との関係からだ。免疫細胞は血液に入ってきた外敵を食べるなどして排除する。しかし細菌が細胞の中に入り込むと、免疫細胞は働けない。その状態はどうしようもないと言われていたが、実はオートファジーが菌を殺していた。しかも、オートファジーは免疫細胞だけでなく、37兆個の細胞すべてにある。つまり、それぞれの細胞が自分の身を守っていた。高橋が「37兆全部、警備員を雇っていた」と言うと、吉森は、雇うというより自分で戦うのだと言い直した。泥棒が入ってきてお巡りさんを呼ぶ暇がないから自分で戦え、というのがオートファジーだと吉森は説明する。

34:59

穴の開いたリソソームだけを食べる

次に吉森が挙げたのは、リソソームの損傷に関する発見である。消化酵素を持つリソソームは、ときどき破れる。例えば尿酸値が高くなると、目に見えないほどの小さな尿酸の結晶ができる。細胞がこれを取り込むと、何でも最後は分解工場に運ぶので、結晶もリソソームに運ばれる。結晶は硬く、ゴムの膜のようなリソソームの膜に穴を開けてしまう。高橋はこれを「リソソームの中にガラスが入ってきたようなもの」と表現した。空気中から取り込まれるシリカやコレステロールの結晶も同じように穴を開けるという。

穴が開くと、胃に穴が開くのと同じように消化酵素が漏れて危険であり、炎症も起こる。これは慢性炎症の原因の一つだと吉森は言う。吉森たちが見つけたのは、穴が開くとすぐにオートファジーがやってきて、穴の開いたリソソームだけを食べるという現象だった。リソソームは大事なものなので、無傷のものを食べてはいけない。

吉森によれば、年を取るとリソソームに穴が開きやすくなり、穴の開いたリソソームが体内で増えて炎症の元になる。その理由はまだ分かっていない。オートファジーはそれを防いでいる。高橋が、尿酸値が痛風ぎりぎりの人でもオートファジーが頑張ってくれているのかと聞くと、吉森は「今多分頑張ってくれてると思います」と答えた。さらに、ミトコンドリアにも穴が開くことがあり、その場合は老化に良くない活性酸素が漏れ出すが、これもオートファジーが別の仕組みで食べているという。だからオートファジーが下がるとまずい、と吉森は話した。

吉森は30年の研究で分野に貢献できたと自負しつつ、大隅や、その弟子筋に優れた研究者が何人もいることから、日本のオートファジー研究は今も世界のトップだと考えている。

38:50

生き物ではない分子が、なぜ「見分けられる」のか

高橋が最も強く疑問を投げかけたのは、オートファジーは生き物ではないのに、なぜ穴の開いたリソソームや侵入した細菌を見分けて食べに行けるのか、という点だった。吉森はこの質問を、研究者の発想に近いと評した。何かを見つけると必ず次の不思議があり、吉森自身もそれを不思議に思って調べたという。

穴の開いたリソソームについては、仕組みを突き止めた。リソソームの膜にはあるタンパク質が突き刺さっていて、その大部分は袋の内側に露出している。袋の外側には、その内側の部分にくっつくタンパク質がいる。穴が開かなければ両者は出会わないが、穴が開くとくっつくことができる。それが引き金になってさまざまなものが集まり、最後にオートファゴソームができる。

細菌についても、なぜ菌だと分かるのかが世界中で競争になった。吉森たちはサルモネラ菌を包み込む様子を撮影しており、そこに菌がいると分かってオートファゴソームが作られる映像は有名だという。ほかの研究者の多くは、菌の表面にある何かを識別しているのだろうと考えた。自然な発想である。しかしオートファジーはグラム陽性菌やグラム陰性菌のように表面がまったく違う菌も食べるため、共通するものが見つからなかった。

吉森は、菌そのものを認識しているのではないかもしれないと考えた。菌は栄養やコレステロールを取り込む交通経路に乗って細胞に入る。そのため最初はエンドソームという袋に包まれている。無害な大腸菌はそのままリソソームまで運ばれて分解されてしまう。一方、A群連鎖球菌のような病原菌は、リソソームに着く前に袋に穴を開けて逃げ出す。サルモネラは逃げ出さないが、穴を開けて自分のタンパク質を送り込み、分解されないよう細胞を操作する。共通するのは、エンドソームに穴を開けることだった。

そこで吉森は、穴が開くこと自体が引き金ではないかと考え、検証した。最も分かりやすい実験は、菌の代わりに目に見えないほど小さなプラスチックビーズを使うものだった。ビーズの周りに袋に穴を開ける薬を塗って細胞に取り込ませたところ、菌ではないのにオートファジーで食べられた。吉森は「それだけじゃだめ」としつつ、これが大きな証拠になったと説明する。細胞にとって問題なのは菌がいるかどうかではなく、袋に穴が開くと困るということであり、リソソームの場合と同じ仕組みだった。映像も仕組みの解明も世界初だったという。

それでも、生きていない分子同士がくっついて連鎖反応を起こし、こうした仕組みとして働くことは不思議だと吉森は言う。羽がなくなるといった大きな変化ではなく、細胞レベルで偶然が積み重なって仕組みができてきた。高橋が「一生聞いていられる」と言うと、吉森は「一生研究していられる」と応じた。

46:02

定年後も研究を続けるための仕組み

吉森は現在68歳で、名誉教授となった今も研究を続けている。吉森は「愚痴になっちゃうけど」と前置きし、日本の国立大学の研究者は定年で自動的にいったん職を失い、給料も研究費も出なくなると説明した。吉森は企業(ダイセル)からの寄付で研究室を設け、大学に上納金を納め、さらに高額の賃貸料を払って大学の施設を使っているという。ありがたいことではあるとしつつ、アメリカには定年がなく、100歳の教授もたまにいることと比べ、日本は極端すぎるのではないかと述べた。もちろん誰でも残ればいいわけではなく、それなりの実績があればという条件付きの意見である。肩書きについては、名誉教授は名誉職で、実際にまだ研究していることを示すのは特任教授の方だと補足している。

研究生活で一番辛かったことを聞かれると、吉森は、結果がなかなか出ず、何年もかかって謎のままだと焦ることを挙げ、辛いときの方が多いと答えた。それでも細胞を顕微鏡で見ているだけで面白かったので、なんとか凌いできたという。

52:29

流行を追わず、好奇心を失わせないこと

吉森は、若い学生から「これから何が流行りますか」とよく聞かれるが、そう聞いている時点でダメだと言う。誰もが分かるような流行のテーマは、あっという間に競争が激しくなる。最初からゴールを設定した研究は大きな発見に結びつきにくい。自然の法則や秘密は人間の浅知恵を超えているので、ゴールを設定するより、とにかく謎を解きたいという姿勢が大事だと吉森は話す。オートファジーは完全に新大陸で、初めて足を踏み入れるだけでワクワクしたという。

高橋がこの話を高校生に聞いてほしいと言うと、吉森は日本の研究力の衰退に触れた。若い人が研究者になりたがらなくなっている。子供に教える機会があると、学年が下の小学生や中学生ほど食いつきがよく、熱心な子もいるが、学年が上がるにつれて減っていく。その一因は受験体制だと吉森は考えている。そんなことをやっている場合ではない、受験勉強しなさい、となるからだ。

吉森自身は子供の頃、アリの巣なら何時間でも見ていられるのに、興味のない授業はまったく頭に入らないタイプだった。生物学者にはそういう人ばかりだという。今はそういう子供が、まんべんなく点を取らなければならない受験体制からこぼれてしまう。全員に受験勉強をやめさせる必要はなく、東大法学部から財務省に進むのも一つのルートでいいが、全員をそこに乗せなくてもよいのではないか。一部の「オタク」っぽい子供たちには別の道筋があればいい、と吉森は述べた。吉森の研究室では高校生を受け入れて実験させており、すごく熱心に取り組む生徒がいるという。

56:09

著書と「死ぬ瞬間まで研究者」

最後に吉森は著書『私たちは意外に近いうちに老いなくなる』を紹介した。老化はオートファジーだけで説明できるものではないので、皮膚、ハダカデバネズミ、100歳以上の人の特徴など、さまざまな現象についてそれぞれの専門家に話を聞いてまとめたという。老化がもうすぐ制御できるかもしれないということと並んで、一番伝えたいのは「研究が面白い」というメッセージだと吉森は話した。ブルーバックスの『LIFE SCIENCE(ライフサイエンス)長生きせざるをえない時代の生命科学講義』の流れをくむオートファジーの本では、大隅がなぜ大発見をできたのかといった話にも踏み込んでいる。翌年2月頃に出す予定の次の本では、キュリオシティ・ドリブン、日本の研究が危うい状況にあること、ゴール・ドリブンより好奇心駆動が必要な面があることなどを書いているという。

スタジオには、大隅のノーベル賞授賞式の写真も飾られていた。招待枠が限られる中で大隅が吉森を選んでくれ、とても嬉しかったと吉森は振り返った。

収録後、高橋は吉森の名刺の裏にある「死ぬ瞬間まで研究者」という言葉に目を留めた。吉森によれば、これは日本オートファジーコンソーシアムのキャッチフレーズである。研究者に限らず、好きなサッカー選手でも、大谷翔平でも、「死ぬ瞬間まで○○」でいられることを、オートファジー研究で実現したいという意味が込められている。