老化は「わざと」起きているのか 吉森保が語る死の意味、生殖と寿命、オートファジー研究の30年
ReHacQ−リハック−【公式】大阪大学名誉教授の吉森保は、細胞が自分の中身を分解して再利用する仕組み「オートファジー」を30年にわたって研究してきた。この対談で聞き手の高橋弘樹は、NMNなどの老化研究の話題、長寿動物の秘密、生殖と寿命の関係、そして死の意味を順に尋ねていく。吉森は、老化は単なる劣化ではなく「プログラムされている部分が絶対ある」という個人的な見解を示した。後半では、自身がオートファジー研究に入った経緯、研究室で見つけてきた仕組み、日本の研究環境と教育への問題意識を語っている。
NMNとサーチュイン 老化を抑える「二段構え」
高橋はまず、老化研究で注目されているNMN(ニコチンアミドモノヌクレオチド)とは何かを尋ねた。吉森によれば、NMNを理解するにはサーチュインというタンパク質から説明する必要がある。サーチュインは老化を止める側に働くもので、吉森がこれまで研究してきたルビコン(オートファジーを抑えるタンパク質)とは逆の働きをするが、オートファジーと直接の関係はないという。
吉森の説明では、遺伝子はタンパク質の設計図であり、人間には10万種類ほどのタンパク質がある。ただし、すべてが常に作られているわけではない。作るか作らないかは細かく制御されていて、その方法の一つに、遺伝子に「タグ」のようなものを付けて、そこからタンパク質を作らないようにしたり、逆に作るようにしたりする仕組みがある。サーチュインはこの制御に関わるタンパク質だ。サーチュインが減ると制御がうまくいかなくなり、老化を進めるタンパク質が作られてしまう。
サーチュインが働くには、NADという物質が必要になる。NMNは食べて吸収されるとNADに変わる。つまりNMNを摂るとNADが増え、NADがサーチュインを助け、その結果として老化を抑えられるのではないか、という「二段構え」の考え方だと吉森は説明した。臨床応用までどのくらいかかるかという質問には、NMNはすでにたくさん売られていると答えた。自分は飲んでいないとしたうえで、「いいかもしれないですね」と述べるにとどめている。
ニシオンデンザメとホッキョククジラ 長寿動物の研究
高橋は、以前の番組で動物学者から聞いた、北極海に住み400年ほど生きるとされるニシオンデンザメについて尋ねた。吉森によれば、そうした長寿動物の研究は実際に行われている。サメは軟骨魚類だが、人間に近い哺乳類でもホッキョククジラが長寿として調べられている。ただ、身近にいる生き物ではなく数も多くないため、研究は進みにくい。研究者は遺伝子を調べて何が違うのかを探っているという。
では、長寿の生き物に共通する特徴はあるのか。吉森の答えは、一つの決定的な要因があるわけではないだろう、というものだった。可能性の一つとして老化細胞ができにくいことを挙げたが、「まだわかんない」と断っている。違いはさまざまだろうが、たいていは遺伝子、つまりプログラムのレベルで違っているはずなので、最終的には遺伝子を調べて違いを見つければよいと考えられている、と吉森は話した。
生殖と寿命は逆相関の関係にある
高橋は吉森の著書から、精子を作れない生き物のオスは普通の個体より13%長生きするという記述を取り上げた。吉森によれば、これは精子が作れないことに限らず、生殖機能が弱いことと寿命の関係を示す話だ。生き物は生殖して子供ができれば、ある意味で「用事が終わった」ことになる。カマキリのオスが食べられてしまうのはその例だ。
吉森の説明では、生殖細胞からシグナルが出て寿命を左右していることは分かっており、オートファジーも関係している。吉森の研究室でも、ルビコンが関わるこの種の研究を行ったという。生殖を除去すると長生きするという現象はさまざまな生き物に共通していて、人間でも同じだと吉森は言う。人間で長寿の実験は普通できないが、生殖の除去だけは人間に例がある。宦官である。宦官は記録が残っており、長寿の人が多かったことから、人間でも同じだったと考えられているという。
ただし、最終的なメカニズムはまだ分かっていないと吉森は強調する。それでも関係があることは間違いなく、生殖と寿命は逆相関の関係にある。寿命は生殖のためにあるようなものだから、というのが吉森の説明だった。高橋が「生殖をあまり使っていないと、寿命を長くしようというモチベーションが体の中に生まれるのか」と尋ねると、吉森は、モチベーションというより、そういう仕組みになっているのだと答えた。
老化には「わざと」の側面がある
この話の流れで吉森は、個人的な意見として老化観を語った。多くの人は老化を劣化と同じだと考えており、科学者にもそう考える人は多い。吉森もその側面は否定しない。しかし、それだけではなく、プログラムされている部分が絶対にあると考えている。つまり、生き物は「わざと」老化している面があるのではないか、ということだ。
その例として吉森が挙げたのが、年を取るとオートファジーが低下する現象である。これは劣化ではなく、ルビコンが増えることで起きている。ルビコンが増えるのは、ルビコンの遺伝子のスイッチが強く押されるようになるからだと分かっている。遺伝子のスイッチが入るのは劣化とは言えず、プログラムされている感じがする、と吉森は言う。高橋が、それも進化の過程で残ってきたプログラムなのかと聞くと、吉森は「それはまだ分からない」と答えた。なぜわざと老化するのかも、分からないという。
一方で、死ぬことについては「かなりわざとだと思います」と吉森ははっきり述べた。理由は、死ななければ進化しないからだ。死ななければ子供を作る必要がなくなる。動物なら親が子供を食べてしまうかもしれないし、餌の取り合いにもなる。世代交代が起こらなければ、遺伝子のシャッフリングによる進化が止まってしまう。
吉森は、死なない生き物は昔、ベニクラゲのほかにもいたのではないかと推測する。そして、それらは進化の上で負けて淘汰され、滅んでいったのではないかと考えている。若返るベニクラゲの話を聞くと「ベニクラゲになればよかった」と言う人が必ずいるが、ベニクラゲはよく食べられる。そうでなければ世界中がベニクラゲだらけになっているはずだ、と吉森は指摘した。寿命で死ななくても食べられて死ぬなら意味がない。ベニクラゲはひっそりと片隅で生き延びたが、ほかの死なない生き物は全滅したのではないか。吉森はこれを「想像ですけどね」と断っている。死ぬことにどういうメリットがあるかについては説がいくつかあるが、まだ分からないという。
免疫の老化には良い面もある
高橋は、世代交代が目的なら死ぬ直前まで元気でいいのではないかと問いかけ、著書にある「免疫細胞は老化した方がいい面もある」という話に触れた。吉森によれば、免疫細胞が老化して機能が低下すると、過剰に反応しなくなり、ちょうどいい具合になることがある。
免疫は外から敵が来たときに反撃するために必要だが、過剰に働くとそれが原因で死ぬこともある。吉森は、新型コロナウイルスの流行初期に亡くなった人の多くは、サイトカインストームと呼ばれる免疫の過剰反応によるものだったと説明した。アレルギーも同じ構図で、免疫系は「諸刃の剣」だという。若いときは問題なくても、年を取ると強すぎる免疫が逆に病気を招くことがある。全体としては老化には悪い面の方が多いが、わざとという側面はあると吉森は考えている。
文系志望から細胞の「宇宙」へ
話題は吉森自身の経歴に移った。吉森は高校まで文系で、哲学をやりたいと思っていた。高校3年のときに哲学の本を読んでいて発達心理学に出会い、その本を読んでいるうちに動物行動学に興味が移った。ローレンツの『ソロモンの指環』のような研究に憧れ、動物行動学をやるなら理学部の生物学科に行かなければと考えて進路を急に変えた。
ところが大阪大学理学部生物学科に入ってみると、動物行動学の教室がなかった。本当は京都大学に行くべきだったのに「間違えて反対行っちゃった」と吉森は笑う。仕方なく細胞をやってみることにしたが、結果的にはそちらの方が面白かった。
吉森は細胞の魅力を宇宙にたとえる。人間は細胞でできているが、細胞は顕微鏡で見ないと見えない。顕微鏡で覗くと「広大な宇宙を感じる」という。天文学者が天体望遠鏡で空を見て宇宙は広いと思うように、細胞研究者は顕微鏡を見て細胞の中は広いと思う。吉森も師匠の大隅良典も、何かの役に立てようと思って研究を始めたわけではなく、最初は純粋に好奇心から謎を解きたかった。今は役に立てたいと思っている、と吉森は付け加えた。
細胞の中の交通網と、人生のテーマ選び
オートファジーを始める前、吉森の専門は細胞内の「交通網」だった。高橋がNHKスペシャルの「人体」で見たミトコンドリアが動く映像の話をすると、吉森はその番組の監修にも少し関わったと明かした。細胞の中ではミトコンドリアのような大きなものも動くし、人間社会の交通網のようなネットワークがあり、物流(ロジスティクス)がある。神経もこれで動いており、生命の基本的な仕組みだという。この分野からはノーベル賞受賞者が何人も出ている。
吉森はドイツに留学し、分泌の研究をしていた。細胞の中で作られたホルモンなどは、細胞の外に出るまでのあいだ交通網に乗って運ばれ、途中で部品が付け加えられるなどして変化し、最後に放出される。しかし、この分野はすでにノーベル賞が何人も出ていて研究者も多かった。30歳を少し過ぎた頃、人生をかけるテーマを選びたいと考えていた吉森に、ドイツのボスも一緒に考えてくれた。ボスは分泌経路の研究者で、「俺と同じことはやるなよ」と言っていたという。その中でオートファジーが面白いのではないかという話が出た。何も分かっていなかったからだ。ただ、分かっていなさすぎて手がかりがない、という結論だった。
オートファジーはなぜ研究が難しかったのか
吉森によれば、オートファジーも交通の一種だ。細胞の中には「分解工場」であるリソソームがある。リソソームは袋のようなもので、中に消化酵素を持ち、運ばれてきたものを分解する。細胞の外から取り込んだものを運んで分解する交通もあるが、オートファジーは細胞の中にあるものを「パックマン」が包み込み、リソソームに運んで分解する交通である。このパックマンはオートファゴソームと呼ばれる。
分泌や細胞外からの取り込みに比べ、オートファジーの研究はまったく進んでいなかった。吉森はその理由を二つ挙げた。一つは、ミトコンドリアやリソソームなどの細胞小器官は最初から細胞の中にあり、細胞分裂のときには倍になって受け継がれるのに対し、オートファゴソームは物を包み込むために毎回ゼロから作られ、運び終わると消えてしまうことだ。普段は存在しないので捕まえられない。もう一つは、中身がミトコンドリアなどさまざまなものなので、取り出して調べようとしても他のものが混ざり、どれが何だか分からなくなることだ。
従来の研究方法は、細胞小器官を取り出してすりつぶし、中にどんなタンパク質があるかを調べるものだった。ミトコンドリアからはエネルギーであるATPを作るタンパク質が見つかり、エネルギーを作る場所だと分かった。リソソームを取り出したクリスチャン・ド・デューブは消化酵素を見つけ、分解の場所だと突き止めてノーベル賞を受賞した。実はオートファジーを発見したのもド・デューブだったが、それは現象を見つけただけで、取り出しても仕組みは分からなかった。そういう時代が何十年も続いたという。
大隅良典の酵母が開いた突破口
この状況を変えたのが大隅良典だった。大隅は取り出すという方法をやめ、酵母を使った。パンを作る酵母も細胞でできていて、吉森によれば細胞の中の「社会」は人間とほとんど同じである。大隅はまず酵母にもオートファジーがあることを見つけた。酵母は遺伝学が発達しており、遺伝子の操作も人間の細胞よりいち早くできるようになっていた。大隅はそうした手法を駆使して、オートファジーを動かすタンパク質の遺伝子を探し、最初に14個を見つけた。これがブレークスルーとなり、芋づる式にほかのものも分かって分野が急成長した。この功績でノーベル賞を受賞したと吉森は説明する。
大隅は当時、酵母を使いながらも、将来オートファジーが人間で重要になると予測していた。そこで哺乳類の細胞を専門とする吉森を呼んだ。1993年頃に大隅が遺伝子発見の論文を書き、吉森は1996年に大隅の研究室へ移った。吉森たちが酵母の遺伝子をヒントに哺乳類で似たものを探すと、見つかった。これは研究がしやすくなるという意味でも重要だったが、それ以上に、酵母から人間までずっと受け継がれ、なくならなかったことを意味する。死なない生き物は滅んだがオートファジーはなくならなかった。だから生きていく上で重要なのだろう、と吉森は話した。
なぜ自分が呼ばれたのか、哺乳類の研究者はほかにもいたので不思議だった。一度大隅に聞いたところ、宙を睨んで「忘れた」と言われ、今も分からないという。誘いの電話は夜中に自宅にかかってきて、吉森の妻が出たら知らないおじさんからだった。吉森はこの出来事を研究人生で一番嬉しかったこととして挙げた。
その直前、吉森は苦しい状況にあった。留学から帰って私立大学に勤めていたが、教授が替わっており、専門が違うため辞めてくれと言われた。職探しをしなければならず、四面楚歌だったという。そこへ大隅から声がかかった。吉森は「ラッキーだとは思います。運がいいと思います」と振り返る。遺伝子発見を聞いて、ノーベル賞に値する発見だと思った。ただ、本当に受賞するとは思わなかった。ノーベル賞は人の役に立つか、その可能性が強くなければもらえないが、当時は何も分かっていなかったからだ。
「辞職ですか」と言われた時代
30年前、オートファジーは同業者でも知らない人の方が多かった。日本語では「自食作用」と言うが、同業者に話しても「仕事やめるんですか」と「辞職」と間違えられたという。存在は分かっていても写真もなかった。当時は、なぜそんな研究をしているのかと周りから見られていたと思う、と吉森は話す。高橋は、30年前には自分も高校生でいろいろ分かっているつもりだったが、その後、分からなかったものが撮影され老化研究の最前線になるまで進んだことに驚いた。
吉森は医学部の遺伝学教室で長く基礎研究に携わってきた。医学部には病気を治したくて研究を始めた人も多く、それはそれでいいと吉森は言う。しかし最強なのは好奇心だという。研究は失敗の連続で、実験してもうまくいかないことが多い。そういうときに、根源的な好奇心に突き動かされていればなんとかなる。吉森はこれを「キュリオシティ・ドリブン(好奇心駆動型)」と呼ぶ。自分も病気を治せたらいいと思っていたし今は強く思っているが、それより謎を解きたい気持ちの方が強く、その方が長続きする。大隅もそうだったという。
細胞が自分で菌と戦う オートファジーという自衛手段
吉森自身の発見として最初に挙げたのが、細菌に対するオートファジーである。細胞の中に侵入して病気を起こす細菌は数多くあるが、そのうちの一つ、A群連鎖球菌を調べたところ、オートファジーで殺していることが分かった。
これが重要だったのは免疫との関係からだ。免疫細胞は血液に入ってきた外敵を食べるなどして排除する。しかし細菌が細胞の中に入り込むと、免疫細胞は働けない。その状態はどうしようもないと言われていたが、実はオートファジーが菌を殺していた。しかも、オートファジーは免疫細胞だけでなく、37兆個の細胞すべてにある。つまり、それぞれの細胞が自分の身を守っていた。高橋が「37兆全部、警備員を雇っていた」と言うと、吉森は、雇うというより自分で戦うのだと言い直した。泥棒が入ってきてお巡りさんを呼ぶ暇がないから自分で戦え、というのがオートファジーだと吉森は説明する。
穴の開いたリソソームだけを食べる
次に吉森が挙げたのは、リソソームの損傷に関する発見である。消化酵素を持つリソソームは、ときどき破れる。例えば尿酸値が高くなると、目に見えないほどの小さな尿酸の結晶ができる。細胞がこれを取り込むと、何でも最後は分解工場に運ぶので、結晶もリソソームに運ばれる。結晶は硬く、ゴムの膜のようなリソソームの膜に穴を開けてしまう。高橋はこれを「リソソームの中にガラスが入ってきたようなもの」と表現した。空気中から取り込まれるシリカやコレステロールの結晶も同じように穴を開けるという。
穴が開くと、胃に穴が開くのと同じように消化酵素が漏れて危険であり、炎症も起こる。これは慢性炎症の原因の一つだと吉森は言う。吉森たちが見つけたのは、穴が開くとすぐにオートファジーがやってきて、穴の開いたリソソームだけを食べるという現象だった。リソソームは大事なものなので、無傷のものを食べてはいけない。
吉森によれば、年を取るとリソソームに穴が開きやすくなり、穴の開いたリソソームが体内で増えて炎症の元になる。その理由はまだ分かっていない。オートファジーはそれを防いでいる。高橋が、尿酸値が痛風ぎりぎりの人でもオートファジーが頑張ってくれているのかと聞くと、吉森は「今多分頑張ってくれてると思います」と答えた。さらに、ミトコンドリアにも穴が開くことがあり、その場合は老化に良くない活性酸素が漏れ出すが、これもオートファジーが別の仕組みで食べているという。だからオートファジーが下がるとまずい、と吉森は話した。
吉森は30年の研究で分野に貢献できたと自負しつつ、大隅や、その弟子筋に優れた研究者が何人もいることから、日本のオートファジー研究は今も世界のトップだと考えている。
生き物ではない分子が、なぜ「見分けられる」のか
高橋が最も強く疑問を投げかけたのは、オートファジーは生き物ではないのに、なぜ穴の開いたリソソームや侵入した細菌を見分けて食べに行けるのか、という点だった。吉森はこの質問を、研究者の発想に近いと評した。何かを見つけると必ず次の不思議があり、吉森自身もそれを不思議に思って調べたという。
穴の開いたリソソームについては、仕組みを突き止めた。リソソームの膜にはあるタンパク質が突き刺さっていて、その大部分は袋の内側に露出している。袋の外側には、その内側の部分にくっつくタンパク質がいる。穴が開かなければ両者は出会わないが、穴が開くとくっつくことができる。それが引き金になってさまざまなものが集まり、最後にオートファゴソームができる。
細菌についても、なぜ菌だと分かるのかが世界中で競争になった。吉森たちはサルモネラ菌を包み込む様子を撮影しており、そこに菌がいると分かってオートファゴソームが作られる映像は有名だという。ほかの研究者の多くは、菌の表面にある何かを識別しているのだろうと考えた。自然な発想である。しかしオートファジーはグラム陽性菌やグラム陰性菌のように表面がまったく違う菌も食べるため、共通するものが見つからなかった。
吉森は、菌そのものを認識しているのではないかもしれないと考えた。菌は栄養やコレステロールを取り込む交通経路に乗って細胞に入る。そのため最初はエンドソームという袋に包まれている。無害な大腸菌はそのままリソソームまで運ばれて分解されてしまう。一方、A群連鎖球菌のような病原菌は、リソソームに着く前に袋に穴を開けて逃げ出す。サルモネラは逃げ出さないが、穴を開けて自分のタンパク質を送り込み、分解されないよう細胞を操作する。共通するのは、エンドソームに穴を開けることだった。
そこで吉森は、穴が開くこと自体が引き金ではないかと考え、検証した。最も分かりやすい実験は、菌の代わりに目に見えないほど小さなプラスチックビーズを使うものだった。ビーズの周りに袋に穴を開ける薬を塗って細胞に取り込ませたところ、菌ではないのにオートファジーで食べられた。吉森は「それだけじゃだめ」としつつ、これが大きな証拠になったと説明する。細胞にとって問題なのは菌がいるかどうかではなく、袋に穴が開くと困るということであり、リソソームの場合と同じ仕組みだった。映像も仕組みの解明も世界初だったという。
それでも、生きていない分子同士がくっついて連鎖反応を起こし、こうした仕組みとして働くことは不思議だと吉森は言う。羽がなくなるといった大きな変化ではなく、細胞レベルで偶然が積み重なって仕組みができてきた。高橋が「一生聞いていられる」と言うと、吉森は「一生研究していられる」と応じた。
定年後も研究を続けるための仕組み
吉森は現在68歳で、名誉教授となった今も研究を続けている。吉森は「愚痴になっちゃうけど」と前置きし、日本の国立大学の研究者は定年で自動的にいったん職を失い、給料も研究費も出なくなると説明した。吉森は企業(ダイセル)からの寄付で研究室を設け、大学に上納金を納め、さらに高額の賃貸料を払って大学の施設を使っているという。ありがたいことではあるとしつつ、アメリカには定年がなく、100歳の教授もたまにいることと比べ、日本は極端すぎるのではないかと述べた。もちろん誰でも残ればいいわけではなく、それなりの実績があればという条件付きの意見である。肩書きについては、名誉教授は名誉職で、実際にまだ研究していることを示すのは特任教授の方だと補足している。
研究生活で一番辛かったことを聞かれると、吉森は、結果がなかなか出ず、何年もかかって謎のままだと焦ることを挙げ、辛いときの方が多いと答えた。それでも細胞を顕微鏡で見ているだけで面白かったので、なんとか凌いできたという。
流行を追わず、好奇心を失わせないこと
吉森は、若い学生から「これから何が流行りますか」とよく聞かれるが、そう聞いている時点でダメだと言う。誰もが分かるような流行のテーマは、あっという間に競争が激しくなる。最初からゴールを設定した研究は大きな発見に結びつきにくい。自然の法則や秘密は人間の浅知恵を超えているので、ゴールを設定するより、とにかく謎を解きたいという姿勢が大事だと吉森は話す。オートファジーは完全に新大陸で、初めて足を踏み入れるだけでワクワクしたという。
高橋がこの話を高校生に聞いてほしいと言うと、吉森は日本の研究力の衰退に触れた。若い人が研究者になりたがらなくなっている。子供に教える機会があると、学年が下の小学生や中学生ほど食いつきがよく、熱心な子もいるが、学年が上がるにつれて減っていく。その一因は受験体制だと吉森は考えている。そんなことをやっている場合ではない、受験勉強しなさい、となるからだ。
吉森自身は子供の頃、アリの巣なら何時間でも見ていられるのに、興味のない授業はまったく頭に入らないタイプだった。生物学者にはそういう人ばかりだという。今はそういう子供が、まんべんなく点を取らなければならない受験体制からこぼれてしまう。全員に受験勉強をやめさせる必要はなく、東大法学部から財務省に進むのも一つのルートでいいが、全員をそこに乗せなくてもよいのではないか。一部の「オタク」っぽい子供たちには別の道筋があればいい、と吉森は述べた。吉森の研究室では高校生を受け入れて実験させており、すごく熱心に取り組む生徒がいるという。
著書と「死ぬ瞬間まで研究者」
最後に吉森は著書『私たちは意外に近いうちに老いなくなる』を紹介した。老化はオートファジーだけで説明できるものではないので、皮膚、ハダカデバネズミ、100歳以上の人の特徴など、さまざまな現象についてそれぞれの専門家に話を聞いてまとめたという。老化がもうすぐ制御できるかもしれないということと並んで、一番伝えたいのは「研究が面白い」というメッセージだと吉森は話した。ブルーバックスの『LIFE SCIENCE(ライフサイエンス)長生きせざるをえない時代の生命科学講義』の流れをくむオートファジーの本では、大隅がなぜ大発見をできたのかといった話にも踏み込んでいる。翌年2月頃に出す予定の次の本では、キュリオシティ・ドリブン、日本の研究が危うい状況にあること、ゴール・ドリブンより好奇心駆動が必要な面があることなどを書いているという。
スタジオには、大隅のノーベル賞授賞式の写真も飾られていた。招待枠が限られる中で大隅が吉森を選んでくれ、とても嬉しかったと吉森は振り返った。
収録後、高橋は吉森の名刺の裏にある「死ぬ瞬間まで研究者」という言葉に目を留めた。吉森によれば、これは日本オートファジーコンソーシアムのキャッチフレーズである。研究者に限らず、好きなサッカー選手でも、大谷翔平でも、「死ぬ瞬間まで○○」でいられることを、オートファジー研究で実現したいという意味が込められている。
一番つらかったのは何ですか、研究生活40年。結果なかなか出ないし、人間の浅知恵を超えてるんで、自然の法則っていうか秘密、謎はね。ただ、解きたい。オートファジーは完全に新大陸だったんで、ワクワクしましたからね。
高校生とかに見てほしいな、今日の動画はね。みんな細胞からできてるんですけど、見えないですよね。顕微鏡で見ないと見えないんですけど、顕微鏡で覗くと僕らは広大な宇宙を感じるんですね、そこに。
細胞の中に入り込まれたら、免疫細胞は働けなくなっちゃうわけですよね。そうじゃなく、オートファジーがちゃんと殺してたと。免疫細胞じゃない、37兆個の細胞全部にオートファジーがあるんで、それぞれの細胞が自分の身を守ってた。37兆全部、一応警備員雇ってたんですね。雇ってたというか、自分で戦うみたいな。泥棒が入ってきたけど、お巡りさん呼んでる暇がないと。自分で戦えっていうのがオートファジーですね。自衛手段。
生き物って、わざと老化してる側面があるんじゃないかなと思う。それがわかんないんですね。死ぬのはかなりわざとだと思います。なんでわざとですか。そうしないと進化しないですね。死なないと子供作る必要がなくなっちゃいますよね。世代交代が起こらないと、遺伝子のシャッフリングがあって進化っていうのが起こるのが止まっちゃうんで。死なない生き物は昔、他にもいたと思うんですけども、多分進化上負けた。淘汰されて、死なない生き物は滅んでいった。
老化を防ぐにはということで……。
いらっしゃいまして、大阪大学名誉教授でいらっしゃいます吉森保先生にお話を伺いたいと思います。よろしくお願いします。よろしくお願いします。
老化研究の最前線で注目されたのがNMN。ニコチンアミドモノヌクレオチドっていうのが、今最前線で研究されている。これ何なんですか。
これは、サーチュインっていうタンパク質があって、これが、ちょっと仕組みはややこしいんですけど、老化を止める側の。だからルビコンとは逆の。オートファジーとは直接関係ないんです。関係ないんですけど、遺伝子に何か細工が入ると、いろいろそれで老化が起こったりしちゃうんですけど、それを防ぐようなもので。NADっていうのは、そのサーチュインが働くのに必要な物質の名前なんですね。
サーチュインって、そういう酵素があるんですよね。そうですね。老化を遅らせて寿命を延ばす酵素、サーチュイン。これ何なんだろう、これ。超気になる。
だからこれは、遺伝子ってさっき言ったようにタンパク質の設計図でしょう。その遺伝子からタンパク質が作られるんですけども、タンパク質って人間だったら10万種類ぐらいあるんですけど、常に全部作られてるわけじゃないんで。違うんですか。作られたり作られなかったり、コントロールされてるんですね。
そのコントロールのやり方はいっぱいあるんですけど、その中に遺伝子にタグみたいなものをつけて、そこからはタンパク質を作らないようにしますとか、逆に作るようにしますとか、そういう制御があって。それに関わるタンパク質、サーチュインがね。サーチュインが減っちゃうと、そういうコントロールがうまくいかなくなって、老化を進めるようなタンパク質が作られてしまうみたいな。そういうコントロールのところで効いてるものなんですね。
なので、それに必要なNADが不足してくると老化が進んじゃうということで。NMNっていうのはややこしいんですけど、食べると、吸収されるとNADに変わるんですね。それでサーチュインを助けるっていう、二段構えなんですけど、結果的にサーチュインがちゃんと働くようになって、老化が抑制できるんじゃないかっていう、そういう感じです。
これ、我々の臨床に応用できるまで、あとどれくらいかかるんですか。NMNはもういっぱい売ってます。売ってる。これもやった方がいいんですか。僕は飲んでないんですけども、いいかもしれないですね。もう売ってますんでね。
これ先生の本には書いてなかったんですけど、専門じゃなかったらごめんなさいなんですけど、動物学者さんにリハックに来ていただいた時に、ニシオンデンザメ。北極海で400年ぐらい生きるみたいじゃないですか。あいつはなんであんなに生きるか、そういう研究はなされてるんですか。されてます。めっちゃ気になる、400年生きる。
あと、クジラでもそういうのいますね。サメは魚類なんですけど、哺乳類、我々に近い哺乳類でも、北極の方にいるクジラが長寿っていう。調べられてるんですけど、ただ、その辺にいないので研究がなかなか難しいんです。北極とか南極行かないとですか。そう。うじゃうじゃいるわけじゃないんで、なかなか研究が進んでないですけど、研究してる人はいますね。遺伝子を調べて何が違うのかっていうのはね。
だから、そういう研究が今後どんどん進めば、もっともっと若返りなり老化抑制の手立ては増えてくるとは思いますけども。
なるほどな。生き物、そのサメ、ニシオンデンザメだったかな。ニシオンデンザメとか、さっきのクジラちゃんとか、ハダカデバネズミちゃんとかと、人間の研究が並行してなされてると思うんですけど、長寿を研究して、いろんな生き物に共通してることは何なんですか。
それは、一つバチッと何かがあるわけじゃないですけど、一つはそういう老化細胞ができにくいとかはあるんじゃないかなと。まだわかんないんですよ。でもそういうことかなとは思いますけど、多分一つだけバチッと全部に共通するものがあるわけじゃなくって、いろんな違いがあるんだと思いますね。でもそういうのは大体遺伝子のレベルで、つまりプログラムのレベルでも違ってるので、最終的には遺伝子を調べて違いを見出せばいいだろうとは思われてますけどね。
本に書いてあったのが、精子を作れない生き物のオスは、普通の生き物より13%も長生きすると。精子は作れない方がいいんですか。精子を作れないというか、生殖機能が弱いみたいなのと関係してるんですね、寿命って。だから完全に作れなくなくてもってことですよね。
生き物って、生殖して子供ができたら、ある意味、用事が終わったので。カマキリとか食べられちゃいますからね。そうそう。だから、もういいやっていうことだから、逆にそういうのが作られないようにすれば。生殖細胞からいろいろそういうシグナルが出てたりするっていうのはわかって、オートファジーもそうですよ。
だから、そのルビコン関係してるやつも。ルビコンかどうかはわかんないんですけど、多分ルビコンじゃないと思うんですけど、オートファジーが関係して……あ、ルビコン関係してます。そういう研究も我々のところでやりました。
要するに、生殖巣を除去してしまうと長生きするっていうのはいろんな生き物に共通してて、人間もそうなんですよ。人間で実験、普通できないから、そういう長生きの実験って、いろんな方法あるんですけど、普通は動物でやるんですけど、この生殖巣の除去だけは人間で例があるんですよね。何だと思います。
そうそう、宦官って長生きなんです。宦官って平均よりも長いんです。宦官のデータが残ってて、結構皆さん長寿だったっていうことで、だから人間でも同じだったっていうことなんですけどね。
おそらく、理由はわかんないんですよ。ただ、例えば生殖巣からシグナルが出て、そのオートファジーを左右してるとかいうのはわかってるんですけど、最終的なメカニズムはまだまだわかんないですけど、そういう関係があるのは間違いないですね。つまり生殖と寿命っていうのは逆相関ですよね。寿命が生殖のためにあるようなもんですからね。
だから生殖がまだまだ足りないというかな。それはあまり使ってないとすると、寿命を長くしようっていうモチベーションが体の中に生まれてるのか。モチベーションっていうか、そういう仕組みになってるんですよね。
これは私の個人的な意見なんですけども、やっぱり老化って劣化と同じだとみんな思ってて、科学者もそう思ってる人も多いですし、そういう側面は否めないんですけども、それだけじゃない。つまりプログラムされてる部分が絶対あると私は思ってて、実際されてるんですけどね。つまり、わざと老化してる側面があるんじゃないかなと思って。わざとしてるんですか。それがわかんないんですよね。死ぬのはかなりわざとだと思います。
なんでわざとなんですか。そうしないと進化しないですね。そっか、死なないと進化しないのか。死なないから進化しないっていうよりか、死なないと子供作る必要がなくなっちゃいますよね。あるいは子供を食べちゃうかもしれないし、動物だったらね。餌の取り合いになりますしね。
世代交代が起こらないと、遺伝子のシャッフリングがあって進化っていうのが起こるのが止まっちゃうんで。多分、死なない生き物は昔、ベニクラゲはそうですけども、他にもいたと思うんですけども、多分進化上負けた。進化で負けたのか。
ベニクラゲも若返るから。ベンジャミン・バトンですね。思い出しました、映画。映画。さっき、若返っていくんですね、そのベンジャミン・バトン。それはいいんだけど、そのクラゲは考えてね、それ聞くとみんな「私、ベニクラゲになればよかった」っていう人、必ずいるんですけど、だけど食われますからね、あれ。余裕ですからね、クラゲは。
だから、でないと世界中ベニクラゲだらけになってるはずじゃないですか。なってないのは食われるからで。だから、どっちの人生がいいかっていう感じですよね。寿命で死ななくても、食われて死んでたら意味ないですからね。
だから結局、進化の過程で、ベニクラゲはまだひっそりと片隅で生きてるから生き延びたけど、他のは全滅したんじゃないかな。これ想像ですけどね。死ぬっていうのは、だから多分進化的に淘汰されて、死なない生き物は滅んでいった。どういうメリットがあるのか、説はあるんですけど、まだわからないですね。
その進化論的には、世代交代さえ起こればいいんだったら、100歳直前まで元気でいいわけですよね。
この本にも書いてるんですけど、免疫細胞でも老化してる方がいい面があったりもするんですけど。そうですね。だから過剰に反応しなくなって、ちょうどいい具合になるみたいな。免疫細胞が機能低下してくるんで、老化してくるとね。
そうすると、さっきの炎症の話もそうですけど、免疫って大事じゃないですか。他から敵が来た時に反撃するために必要なんだけど、過剰だとそのせいで死んじゃったりもしますし。コロナで最初の頃に亡くなられた方、たくさんいたんですけど、あれ、サイトカインストームっていって、免疫が過剰に反応して、そのせいで亡くなってるっていうのがあったんですよね。
それからアレルギーもそうですし、だから諸刃の剣なんです、免疫系ってね。年取ってくると、それのせいで逆に病気になったりしちゃうんで、免疫が強すぎると。体が弱くてついていけないんですか。いろんな面がありますけど、若い時は大丈夫でもっていうのがあるので、そういうこともあるかもしれない。
だけど全般に見て老化はよくない面の方が多いんだけど、わざとっていう面はあると私は思いますね。例えばオートファジーが下がるのも劣化じゃないです。ルビコンが増えるのは、そのスイッチが入るっていうのもわかってて。さっき言った、遺伝子からタンパク質って作られるんですけど、ルビコンの遺伝子のスイッチが強く押されるようになるんで。そういうのって劣化じゃないじゃないですか。劣化とは言えないか。なんかプログラムされてる感じがするんですよね。
でも、進化でそのプログラムが淘汰されて残ってきたわけですよね。どうなんですかね。それはまだわからないですね、老化ね。不思議な、だから僕、興味あるんですけども。
先生はルビコンのご研究とかで、ルビコンが発動するのを抑える研究をなさった、発見したんですよね。ルビコンが増えてしまう、そのスイッチが入ってしまうのを見つけた。見つけた。もともとで言えば、なんでこのジャンルの研究に入っていこうと思って。大阪大学で、その前は国立遺伝学研究所か。あっちこっち、ちょっと転々としてるんですけど。岡崎国立共同研究機構ってところにもいらっしゃって。なんでこの道に、初めてどういうところから入ったんですか。
僕、高校までは文系だったんですけど、哲学やりたかったんだけど、高3の時に哲学の本を読んでたら、発達心理学っていうのが出てきて、これ面白いよなと思って。そっちの本読んでたら、今度は動物行動学っていうのが出てきて、これも面白いや、どんどん興味が移るんで。動物行動学やるんだったら、文系じゃなくて理学部生物学科に行かなきゃって思って、急に変えて。大阪大学の理学部生物学科に入学したんですけど、入ってみたら阪大にはそういう動物行動学の教室なかったんですね。もうちょっと調べれば。
動物行動学って、ごめんなさい、何なんですか。動物行動学って、群れがどういう行動してるかとか。動物行動学、振る舞い。動物、あれか、ローレンツとかあそこら辺ですか。ローレンツ、『攻撃』ですよね。はい、動物行動学の。『ソロモンの指環』って本を書かれてます。そういうのに憧れて。面白かったですよね。あれ面白いですよね。今西さんとか研究したんですか、河合さんとか。
本当はだから京大に行くべきだったんです。間違えて阪大行っちゃったんだ。阪大行っちゃったんですね。でも高校の時、そういうのわかんないですよね。調べたらわかるんだけどな。そういうの調べない人なんで、行ってみたらなくって。しょうがないから、しょうがないって言ったら怒られますけども、ちょっと細胞でもやってみようかと思って。ないから、じゃあ細胞やるかっつって。そしたらそっちの方が、結果的には面白かったんですけどね。
細胞の中にもう。細胞って、みんな細胞からできてるんですけど、見えないですよね。顕微鏡で見ないと見えないんですけど、顕微鏡で覗くと、僕らは広大な宇宙を感じるんですね、そこに。だから天文学者が天体望遠鏡で空見て、宇宙広いなと思うのと一緒で、僕らは顕微鏡で見て細胞の中広いなと思うんですけども、そういうのにすごく魅せられて。
だから僕の師匠の大隅先生もそうですけど、何かに役立てようと思って研究したわけじゃなくって。今は思ってるんですけどね。最初は本当、単に好奇心。謎を解きたいみたいな、一体どうなってんだと。
特にオートファジーを僕が始めたのは30年前に、ちょうど30年経つんですけど、大隅先生がちょうどその時教授になられて、助教授を探しておられて、たまたま僕を呼んでいただけたんですね。僕は違う研究してたんですけども、呼んでいただけたんで、そこから始めたんですけど、当時は何もわかってないんで、真っさらな大陸みたいな。
細胞の何やってたんですか。僕は専門が、細胞の中の交通網の専門家です。あれか、この間Nスペでやってた『人体』の、ミトコンドリアが動いたり、あれですか、あのCGで。あれ、一応僕も監修に。エンドロール入ってたんですか。入ってます。あれ面白かったですわ。ちょっとだけ。
ミトコンドリアとかが、でかいんですよね、ミトコンドリアってね。ミトコンドリアはでかいんですけど、ああいうのも動くし、それからさっきのオートファジーはね、ああいう中にパックマンみたいな、ミトコンドリアみたいなものが動いていくんですけど、やっぱり動いていくんですよ。
そういう、動くだけじゃなくって、人間の社会の交通網みたいなネットワークがあるんです、細胞の中に。ちゃんとロジスティクスがあって、物流のね。それNスペでやってましたね。運んで、エネルギー伝達してとか、あれですよね。神経もみんなそれで動いてますしね。それが基本なんです。だから交通の研究者からも、それこそノーベル賞が何人も出てるんですけども。細胞の交通。交通の。それをやってたんです。
だけど、何人もノーベル賞が出てるぐらいだから、やってる人すごいたくさんいて。僕はドイツに留学してたんですけども、その時は分泌っていって、細胞の中でホルモンとかが作られると、細胞の外に放出するのを分泌っていうんですけども、聞いたことあるでしょ、分泌ってね。あれは細胞の中で作られたものが細胞の外に出るっていうことなんですけど、出るまでの間、その交通網に乗って運ばれていくんです。出るまでね。「行ってらっしゃい」っつって。そうです。途中で部品が変えられたりして、だんだん変化して、最後にポンと出るんですけど。
それの研究してたんですね。だけどそれは何人もノーベル賞出ちゃってるし、やってる人多いしね。留学してた時、ちょうど30ちょっと過ぎで、そろそろ自分の人生をかけたテーマを選びたいなと思って。何しようかなって言ってた時に、ちょうどそのオートファジー。オートファジーも交通網の一部なんですよ。だからさっき言ったパックマンが運ばれていくんでね。
そっか、パックマンがパクパクって食べて捨てるわけですもんね。捨てるっていうか、工場に運んでそこで分解させるんですね。分解工場があるんですよ。リソソームっていう分解工場。リソソーム。それもNスペで言ってませんでした。リソソーム出てきましたよ。出てきましたよね、リソソームちゃん。よく覚えてましたね。なんかポケモンカードみたいになってたから。なってましたね。あれなかなかよかったですね。
リソソームっていうのは中に消化酵素を持っていて、袋みたいなもんなんですけど、パックマンも袋みたいなもんだし、ミトコンドリアもみんな袋みたいになってて、中に何か持ってるんですね、それぞれ。リソソームが消化酵素を持っていて、運ばれてきたものをどんどん分解するんです。
細胞の外からものが運ばれてきて分解されるっていう、そういう交通もあるんですけど、オートファジーは細胞の中にあるものをパックマンがパッと食べて、運んでリソソームで分解するっていう、そういう交通なんですね。なので交通の一つなんで。自分のやってたことの一つ。
だけどさっき言った分泌とか、それから細胞の外から中に取り込むとかに比べると、全然進んでなかったんですね。研究が難しかったんです。なんで難しかったんですか。
マニアックな話になりますけど、一つは他のね、そういうのオルガネラっていいます。リソソームとかミトコンドリアとか、細胞小器官っていって、袋みたいなものが細胞の中にいろいろあって、それぞれ役割があるね。さっきタンパク質にも役割って言いましたけど、そういう袋にも役割があって。タンパク質よりずっと大きいんですけども。
そういうものがいろいろあるんですけど、普通は最初からあるんです、ずっと細胞の中に。細胞が分裂する時には、そいつらも倍になってそれぞれに行くんですけど、そのパックマン、オートファゴソームっていうんですけど、パックマンはその都度作らないと、ものを包み込むんでね。もうできちゃってたら包み込めないんで、包み込むために一から作られるんですね。
こう包み込んで、そういう映像を我々、世界で初めて撮影できたんですけども、そういう実際の映像もあります。ものを包み込むところのね。それ見たかもしれない、Nスペで。それは出てないかもしれないけど。白血球がパクってやったやつかな。それ全然違うわ。でもパクってやるところは似てますけどね。
だからパクってやらなきゃいけないんで、普段はないんですよ。ゼロから作られる。運び終わったら、役目が終わると消えちゃうんですよ。研究できないじゃないですか。そう、捕まえられないから。それだけじゃないんですけどね。あと中身が他のものなんで、例えばミトコンドリアもパクって食べるし、いろんなもの食べちゃうんで、取り出してきて仕組みを調べようとしたら、他のものがいっぱい混ざってきちゃうんで、どれがどれだかわかんなくなっちゃって。それで困ってた。
だから大隅先生がノーベル賞取られたのは、そのオートファゴソームで働いてるものを見つけたからなんですね。それまで誰も見つけられなかった。働いてたものを見つけたってどういうことですか。タンパク質が働いてるって言ったじゃないですか。ミトコンドリアのタンパク質はミトコンドリアで働いてるし、だからそのパックマン、オートファゴソームで働いてるタンパク質があるはずだと思って、みんな探したんだけど、他のものもいっぱいあるから混ざっちゃって、どれがどれだかわかんなくて見つけられなかったんですね。
それまでのやり方っていうのは、そういうのを取り出してきて、例えばミトコンドリアの研究だったらミトコンドリアを取り出してきて、すりつぶして、そこにどういうタンパク質があるか調べるんですね。例えばATPっていうのを作るタンパク質があったと。ATPってエネルギーなんで、ミトコンドリアってエネルギー作るところなんだってわかるわけです。
リソソームも取り出してきた人がいて、クリスチャン・ド・デューブっていう研究者なんですけど、すりつぶしたら中から消化酵素が見つかったので、これはものを分解する場所なんだってわかるわけですよね。クリスチャン・ド・デューブはそれでノーベル賞を取ったんですけども。クリスチャン・ド・デューブが実はオートファジーって見つけたんですけど、でもそれは現象を見つけただけで、取り出してきてもわかんなかったんで、その時点では何もわからないんで、ずっとそういう時代が何十年も続いたんですね。ありそうだけど実態がわかんなかった。
他のリソソームとかミトコンドリアとかは取り出してくることでいろいろわかったのに、そのオートファゴソームだけは取り出してきづらいし、中身が違うんで混ざってわかんないし、みたいな時代が続いて。大隅先生はやり方を全然変えて、その取り出してくるんじゃなくって。
大隅先生は酵母っていう生き物で研究されてて、酵母もパン作ったりする、あれは細胞でできてるんです。我々と中はあんまり変わんないです。結局パン酵母も俺の腕もあんまり変わんないんですね。みんな変わんない、中はね。細胞は細胞なんです。そうそう、細胞の中の社会はほとんど一緒なんですよ。
大隅先生はそれを使って、まずオートファジーもやっぱりあるっていうのを見つけられたんですね。それまでは誰も知らなかったんだけど、オートファジーがあるっていうのを見つけたので。酵母って遺伝学がすごく発達していて、さっき言った遺伝子を操作したりするのも、最初は人間とかの細胞ではできなかったんですけど、酵母でいち早くできるようになって。酵母でやればできることがいろいろあって、そういうのを駆使して遺伝子を探されたんですね。
オートファジーに作用する。それはどういう意味かというと、その遺伝子からタンパク質が作られて、そのタンパク質がオートファジーを動かしてる。職業があるって言いましたけど、オートファジー専任のタンパク質があるっていうのを見つけられたんですね。14個見つけられました、最初に。それがブレークスルーになって、そういうのが見つかると、芋づる式に他のものもわかってくるんで、そこから急激に分野が成長した。
オートファジーがわかってきたぞっつって。その功績でノーベル賞なんです。すげえな。それは本当にブレークスルーですよね。それまで全然見つかってない。わかんなかったわけですもんね。
私は哺乳類が専門で、人間の細胞とかが専門だったので。大隅先生は当時、自分は酵母だけども、将来、人間で重要になるんじゃないかっていうことを予測されて、私を呼んでくださったんですね。哺乳類の研究者って私だけじゃないんで、なんで私だったのか不思議なんですけど。一回聞いたことあるんですけど、聞いたらちょっと宙を睨んで「忘れた」っておっしゃったんで、いまだにわかんないんですけど。とにかくそれで私は哺乳類でやれっていうことで呼んでいただいて。
でも酵母でそういう遺伝子が見つかってたんで、それに似たものがないか調べて、そうするとあったんですね。あったんですか。だからそれってすごく重要で、研究がしやすくなるっていう意味もありますけど、それ以上に酵母から人に至るまでずっとあるっていうことなんですね。現象があるってことですかね。ずっとなくならなかったってことですよね。それって重要だっていうことなんです。生きていく上で。
さっき、死なない生き物は滅びたって言いましたけど、オートファジーはなくならなかったので、多分重要なんですよね。実際重要だったんですけど。そういうことがあったんで、酵母の遺伝子をヒントに、違うんですけども、全く一緒ではないんだけど似たものを探すことができるので、探していって。それでさっき言ったように、食べるところを撮影できたりして、そういう仕組みがわかってくると、どういう役に立ってるかとかが今度はわかってくるわけですよね。どういう役割があるのかとか。
だから私たちは、そういう仕組みが知りたい、どうなってんだっていう興味で始めたんですけど、やってたらどんどん病気と関係してるとか、老化に関係してるとかわかってきたんで。わかってなかったんですよね。全然わかってないです。だから当時は、なんでそんな研究してるんだっていうふうに多分見られてたと思います。モチベーションなんだ、興味あるな、なんかわかんねえもんな。そう、謎を解きたい、それだけですよね。でもそれが私は科学の原動力だと思います。
もちろん、病気を治したいっていうモチベーションで始めても。私、長いこと医学部に、私自身は医者じゃないんですけども。大阪大学の医学部ですね、教授。『白い巨塔』。だから大河内教授みたいな人ってことですよね。そうですね。あそこら辺の基礎研究みたいな。そうそう、基礎研究。僕、遺伝学教室だったんで、基礎研究なんですけど。
だけど医学部だと、病気を治したいから研究始めた人もたくさんいらっしゃって、それはそれでいいんですけども、やっぱり最強なのはそういう好奇心ですよね。だから僕も病気を治せたらいいなとかと思ってましたし、今は強く思ってますけど、それより強いのは謎が解きたいっていうことで、そっちの方が長続きするし。
研究って大体失敗の連続なんで、実験しても大体うまくいかないことも多い。でもそういう時に、もともとそういう原始的な好奇心で突き動かされてると、なんとかなる。好奇心駆動型ですね。キュリオシティ・ドリブンっていいますけどね。そういう方が強いと思うんですよね。大隅先生もそうですし。だから周りから、なんでそんな役に立つか立たないかわからないことやってんだって思われても、あんまり当時気にはしなかったですね。
科学の進歩ってすごい。だって、助教授になられて今何年ぐらいですか。助教授になった、その大隅研で初めて助教授になったのが、ちょうど30年前ですね。30年前、でもその30年前っつったら、僕、生きて、中学生、高校生時代でした。その時も見てましたよ、『人体2』みたいなぐらいの時期ですけど。この間『人体』、4か7だかやってましたけど。でも30年前、15歳でも生きてて意識はっきりありますけど、その時は、今老化に関するオートファジーの存在はあるけど、よくわかってなくて、基本。
全然ほとんどわかってなくて、同業者でも知らない人の方が多かったから。本当、日本語で自食作用っていうんですよって。自分で食べる。自食作用なんですけど、自食作用って言っても同業者でもわかってもらえなくて、「仕事辞めるんですか」とか言われてて。辞職、字を間違えられてね、職を辞する方。そんな感じだったですね。
全然研究者に知られてなくて、機能もわかってなくて。存在はわかってるけど、もちろん写真もないし、わかんなかったものが。俺、高校時代でもう結構何でもわかってるつもりでしたけど、そこから30年経つと、そのよくわかんないものが撮影までできて、老化の研究されてっていうふうになるわけですよね。すげえですよ、科学ってやっぱり。
だから私は、研究者冥利に尽きるなと思ってるのは、そういうほとんどゼロだったところから立ち上がって、師匠がノーベル賞取られて。で、その後やって、もしかしたら役に立つかもっていうところまで来たので、やっててよかったかなと思いますけど。人類の進歩に超大きく貢献してますからね。
先生はルビコンの働きを抑制するのを発見したのと、写真、オートファジーを撮ったのと、あと何を。何が、あと何が。いろいろありますよ。さっき、細胞の中によくないものが現れると、オートファジーが分解するって言いましたけど、私、それを最初に見つけたんですね。
最初に何を見つけたかというと、菌、バクテリア。病気を起こすA群連鎖球菌っていう菌が、細胞の中に侵入してきて病気を起こすんですけど、他にも細胞の中に侵入してきて病気を起こす菌って山ほどあるんですけど、それのうちの一つを調べたら、オートファジーで殺してたっていうのがわかったっていうのが、一つ大きい発見ですね。
そうか、オートファジーちゃんっていうのは自食だけじゃなくて、入ってきた、他食もちゃんとしてて病気防いでた。そうそう。それも発見した。
それが大事だったのは、免疫ってさっきも話出てましたけど、大事なんですけど。免疫っていうのは免疫細胞っていう特別な細胞が体の中にいて、外から侵入してくると、血液に入ってきますよね。そうすると免疫細胞がさっき言われたようにパクっと食べたり、マクロファージっていうのが食べたりするわけですよ。そういう免疫は知られてたんだけど、細胞の中に入り込まれたら、そういう免疫細胞は働けなくなっちゃうわけですよね。要するに自分の懐に入ってきちゃってる。
だから白血球ちゃんとか、細胞の中に入ってきちゃったらってことですよね。中に入っちゃったら、もうどうしようもないと。それは寄生されてるような状態で、もうどうしようもないんだって言われてたんですけど、そうじゃなくって、オートファジーがちゃんと殺してたというのが初めてわかって。しかも、それ免疫細胞じゃない。その37兆個の細胞全部にオートファジーがあるので、それぞれの細胞が自分の身を守ってたんですね。
自分の全37兆全部、一応警備員雇ってたんですね。雇ってたというか、自分で戦うみたいな感じですよね。だから泥棒が入ってきたけど、お巡りさん呼んでる暇がないと。免疫細胞呼んでる暇ないから、自分で戦えっていうのがオートファジーですね。自衛手段みたいな。自衛手段持ってたのか。それを見つけたのも大きかったですね。
あとは。あとは、例えばさっき言ったリソソームっていうのがあって、これ消化酵素を持ってるんですけど、時々破れるんですよ。袋が。どんな場合かっていうと、例えば尿酸値高くないですか、大丈夫ですか。まだ正常値の上の方です。
そういう人多いですね。ビール飲みすぎると高くなってくるんですけど、あれってあんまり高くなると結晶ができちゃうんですね。尿酸のね。ちっちゃい、目に見えないぐらいですけど、結晶ができて、それを細胞が取り込んで。取り込むと、最後にその分解工場に何でも運んじゃうんです。その結晶も運んじゃうわけです。そうすると、結晶ってイガイガだから、その膜を、ゴムの膜みたいなもんだから、穴開けちゃうんです。
リソソームなんですか。リソソームの中でガラス入ってきたみたいな。そうそう。シリカっていうのもよく空気中とかから取り込むんで、そういうのも穴開けるし、あとコレステロールの結晶も穴開けるし、穴開けるもの結構いっぱいあるんですよ。あるんだ。
時々だから穴開いちゃうんですね。そしたら中に消化酵素を持ってるから、胃に穴が開くのと一緒で危険なんですよ、穴開くと。消化酵素ですからね。しかもそれで炎症が起こります。リソソーム爆発して。慢性炎症の原因の一つですね。プリン体ちゃんが作った結晶でリソソーム爆発しまくって、慢性炎症してるわけですか。になる。
だけど我々が見つけたのは、そういう穴が開くとすぐにオートファジーが来て、その穴の開いたのだけ。リソソームって大事なものだから、それ食べちゃったらいけないんだけど、穴が開いたものだけ食べるっていうのを見つけたんですね。
これもすごい大事で、年取ると穴開きやすくなるんですよ。それはよくわかんない。まだわかんないんだけど、理由は。年取ってくると、穴の開いたリソソームって体中で増えてきちゃって、それも炎症のもとなんですけど、それを防いでるんです。だから、それを見つけた。じゃあ炎症を最小限にしてくれるってことですよね。そうです。
だから尿酸高くなって痛風になっても、オートファジーちゃんの機能が強まればちょっと弱まるんですか。ひどくなってたらだめかもしれないけど、そのギリギリぐらいだったら頑張ってくれてるかもしれない。今多分頑張ってくれてると思います。ギリギリ踏ん張って、爆発したリソソーム食ってるわけですね。そうそう。それ結構大事じゃないですか。それも見つけましたね。
いっぱい見つけてますね。結構もう30年もやってるんで、自分で言うのもなんですけど、割と分野には貢献できてるかなと。日本がすごく、私だけじゃなくて、もちろん大隅先生という大御所がいらっしゃるし、その弟子筋ですごい人ら何人もいるんで、日本がオートファジー研究は今でも世界でトップだと思います。
すごい。この一門が、大阪大のその一門。だけじゃないですよ、他にもいるから。でも、それって取りも直さず老化研究の最前線にいるってことですよね。老化研究はいろんな人がいるんですけど、その一部はやってると思いますね。
すげえ。でも、初めの方の、アンチエイジングのノウハウ的なものも面白いんですけど、そっちの方がやっぱり面白いですね、話聞いてると。僕はなんとかそれをわかってもらえたらいいなとは思うんですけど。
最後のところのリソソーム爆発じゃないですか。含め全部なんですけど、例えばリソソーム爆発するとオートファジーが食いに行くっていうじゃないですか。俺、NスペのCG見てるからイメージついてますけど、CG見てないとちょっとイメージつきづらいですけど、でもオートファジーも別に生きてるわけじゃないじゃないですか。だって生き物じゃないんだから。
でも爆発したら食べに行くとか、こういうばい菌が入ってきたら、なんとか菌ですよね、食べに行くとかっていうのが、オートファジーもやってるし、他のミトコンドリアとかもそういう自発的な動きしてるわけじゃないですか。それは不思議すぎてしょうがないですよ。生き物じゃないんですよ、だって。なんでなんですか。
僕も当然それが不思議で。要するに、何か見つけると必ず次の不思議があるわけですよ。今の質問が、だからすごく我々に近いですね、研究者に。僕、生物部だったんですよ。そうですか。好きなんです。なんか好きそうでね。僕らも「え、なんで」って。だって穴の開いたのだけ食べるんですもん。それ調べました。調べたんですか。突き止めました。何だったの、突き止めてたんですか、それ。
穴が開くと、その裏側にだけあるタンパク質があるんですよ。こう袋になってるでしょ。タンパク質が突き刺さってて、大部分が裏側に露出してるんです。その裏側の部分にくっつくタンパク質が外側にいて、それは穴が開かないとくっつかないわけです。なるほど、なるほど。
閉じてると見えない。見えないというか、反応しない。だけど、穴が開くとそこにくっつける。それが引き金になって、いろんなものが集まってきて、最後にオートファゴソームができるっていうのを見つけたんです。
すげえ。
菌の方もやっぱり不思議じゃないですか。どうやって菌だとか。
外周のやつですね。
これはね、我々が撮った有名な映像があるんですけど、サルモネラっていう菌を包み込む様子を実際に撮影できたんですけど、もう本当、そこにサルモネラがいるって分かって、こう作られるんですよね。
それもすごい不思議で、これ世界中で競争になったんですね。なんでだっていうのがね。他の人らはみんな菌の表面に何かがあって、それを識別してるんだろうって思ったんですね。それが自然な考え方ですよね。
ところがね、菌を食べるんですよ。種類の違う。専門的になりますけど、グラム陽性菌とか陰性菌とかって区別があって、それは表面が全然違うんです。にもかかわらずオートファジーが分かるんですね。
そうすると、共通のものが全然見つからなくって、なんだなんだってみんなが言ってる時に、僕はもしかしたら菌そのものを認識してるんじゃなくって。菌ってね、必ずさっき言った物を取り込む交通を使って入ってくる。取り込まれると、例えば栄養とか、コレステロールとかもそうですけど、それでリソソームで分解して使うんですね。
それを使って侵入してくるんです、菌は。その同じとこに乗って。だから最初、袋に包まれてるんです、その菌は。だけど、大腸菌とかって無害な大腸菌とかもあるんですよね。無害な大腸菌はなんで無害かっていうと、そうやって取り込まれると最後まで行って、リソソームで分解されちゃうから、死んじゃう。
ところが病気を起こすような、さっき言ったA群とかは、その袋に穴を開けて逃げ出すんですよ。破って。
リソソームに行く前に。
自分の身が危ないから。サルモネラは逃げ出さないんですけど、穴を開けて、そこの穴から自分のタンパク質を送り込んで、自分が分解されないようにコントロールする、我々の細胞を。
悪賢いやつ。
でも、だから共通するのはね、その袋、エンドソームっていう袋なんですけど、そこに穴を開けるっていうのが共通する性質だったの。
なるほど。
だから私は、その穴を開けることが引き金なんじゃないかなと思って。
なるほど、袋に。
そしたらそうだったんです。
なるほど。じゃあ、穴が開いたものを食べに行ってんのか。
そう。そしたらそれって、さっきのリソソームに穴が開くのと一緒でしょ。
一緒ですね。
だから同じ仕組み。
同じ仕組みだったんだ。その映像を撮ったのは世界初?
映像も世界初だし、その仕組みを突き止めたのも世界初ですね。
すごいですね。
仕組みもね、突き止めるためにいろんな実験したんですけど、一番分かりやすいのは、菌を使わずに、わざとプラスチックのビーズを使ったんですね。もちろん目に見えないちっちゃいのなんですけど、そういうのが作れるんで、そういうのを作っておいて、その周りに、その袋に穴を開けるような薬を塗っといた。それを細胞に取り込ませた。
そしたらそれは菌じゃないじゃないですか。だけど穴を開ける。そしたら見事にオートファジーで食われて。
うわあ。じゃあ、もう確定ですね。
それだけじゃだめだけど、それが大きな証拠になって。その映像もあるので。
プラスチックなのにビューって包む。
そうそう。
塗っといたら間違って。
間違っていうか、多分細胞はね、そこに菌がいるかどうかが問題なんじゃなくって、その袋に穴が開いたら良くないっていう。そのリソソームとか、ミトコンドリアも穴が開くことがあって、それもちゃんと食べちゃうんです。
それはまた違う仕組みなんだけど、穴が開くと困ったことが起きるから。ミトコンドリアの場合は、活性酸素っていうのが中から漏れてくるんで。原子力発電所が壊れて大変だったですけど、やっぱりミトコンドリアも発電所で、壊れると放射線じゃないけど、活性酸素っていうのは。
良くないって言いますよね。老化に一番良くないって。
そうそう。それも老化に良くない。それもオートファジーが食ってるんです。
オートファジー最高じゃないですか。
っていうか、だから下がっちゃうと。
活性化させた方がいいですわ。
下がっちゃうとまずいですね。
でも、それだって、物質に反応してるのは分かりますけど、生きてないんですよね。
そう。生きてないけど、何かと何かがくっついてっていう連鎖反応みたいなので、そういうことが起こってて。でも不思議です。
その物質がそういうふうに、そういう仕組みになってワークしてるのだけが、超ミクロなレベルでも進化の過程でそうなってきたってことですね。
そうそう。
超不思議ですよね。だから羽がなくなったとか、そういうでっかいとこじゃなくて、細胞レベルのそういう進化が。
進化が起こってて、偶然が積み重なって、そういう仕組みができて。不思議ですよ。
不思議だ。もう一生聞いてられますよね。
もう一生研究してられる。
一緒だ。だから名誉になっても、ずっと研究してるんですね。今、ご自身で研究所を作られたんですか。
いや、日本ってね、愚痴になっちゃうけど、国立の大学の研究者って一定の年で自動的に一旦クビになっちゃうんで。給料も何も出してくれないんで、企業からの寄付で研究室を作らせてもらって。それだと大学も認めてくれるので、その代わり大学に上納金を納めるわけですね。
研究して上納金を納めなきゃいけないんですね。敷地使うから。
そうそう。いや、敷地はまた別にお金取られるんで、結構高い賃貸料を払って、それと別に、だから、みかじめ料みたいなのを払って、それでさせてもらってるっていう感じなんですね。
阪大の中にあるわけですか、じゃあ。
そうです。
その施設を使えたりとか。
そうです、研究施設。だからありがたいことではあるんだけど。
でも研究してるんだからいいじゃないですかね。
もちろん誰でも残ればいいってことはないけど、それなりにまだ実績があれば。アメリカなんかはそういう研究者に定年ないので。
終身教授みたいなのありますよね。
100歳の教授とか、たまにはいるのでね。ちょっと日本は極端すぎるかなと思うんですけど。でも私の場合は、なんとか企業から寄付をいただいて、それで今研究を続けてる。まだまだ解きたい謎がいっぱいあるんで。
楽しそう。今おいくつになられたんですか。
68歳です。
68歳。なんか楽しそうですね。
楽しいですね、やっぱり。大変なことも多いけど、すぐ忘れちゃうんで、大変なことは。
一番つらかったのは何ですか。研究生活30年、40年。
それは大体、さっきも言ったように結果がなかなか出ないし、何年もかかって謎のままみたいなんだと、焦りもあるしね。つらい時の方が多いんですけど。でも、さっき言ったように、細胞を顕微鏡で見てるだけでも面白かったので、なんとかそれはしのげたんですけど。
楽しいですもんね。
でも例えば、私が留学から帰ってきたら、ある私立大学に勤めてたんですけど、教授が変わっちゃってて。向こうにしてみても、なんか知らないやつが帰ってきたみたいな。そしたら、辞めてくれって言われたんで、職探ししなきゃいけなくって。その時は結構、胃潰瘍になったりしましたけどね。
ストレス。それはストレスですよね。
ストレスでオートファジー下がってたと思いますけど。
オートファジー下がってましたね。一番嬉しかったのはいつですか、じゃあ。
だから、その時に結局大隅先生から声をかけていただいた。
その後、大隅先生のとこになった。
その職を探してる時に。
じゃあ、良かったじゃないですか。そんな私立大学なんか。
私立大学が悪いわけじゃ全然ないんですけど、専門が全然その新しい教授と違ってたんで、お互いに一緒にはできないって感じだったんですけど。だから良かったんですよ。これってね、転機というかね。よく言われますけど、ラッキーだとは思います。運がいいと思います。
その時、一番嬉しかったんですか。
そうですね。嬉しかったことはもちろんたくさんあるけど、一つね。それだって、その前はドイツに留学してて、ドイツのボスとも、さっき言ったように、これから一生かけてやるテーマを探したいって言ったら、ボスも一緒に考えてくれたんですけど。ボスは分泌経路の人で、俺と同じことはやるなよ、みたいなこと言ってましたけども。確かにね、もう競争激しいし。
その時にオートファジー面白いんじゃないかっていう話は出たんですよ。何にも分かってないから。よく若い学生とかに、これから何が流行りますかとかって聞かれるんだけど、そんなこと言ってる時点でもうだめで。もう絶対、流行ってないこと。
流行ってるやつも競争激しいですからね。
もうあっという間に競争。
みんな分かるようなやつは。
だからその時、オートファジーは何も分かってなかったからいいやとは思ったんですけども、何も分からなさすぎて手がかりないねっていう話をドイツでしてたんですね。だけど帰ってきたら、ちょうど先生がもうその遺伝子を見つけてたんですよね。それを聞いて、これは絶対ノーベル賞来ると思いました。
と思ったけど、でも本当に来るとは思わなかった。なんでかっていうと、ノーベル賞ってやっぱり人の役に立たないと、あるいは立つ可能性が強くないともらえないんで、当時何も分かってなかったから。でも、もし役に立つことに結びつけば、もう必ずノーベル賞に値するぐらいの発見だったわけですよ。
1996年に私、大隅研に行って、93年ぐらいに大隅先生が遺伝子を発見したっていう論文を書かれてて。だから、そこから誘ってもらえたからね。やっぱりラッキー。
なんでなんだろう。中を見て、なんでかって言ってたって言いますけど、なんでなったんですかね。
分かんない。
何が良かったんですかね、吉森さんのね。
夜中に自宅に電話かかってきてね。
何だったんですか、急にね。
うちの妻が電話に出て、なんか知らないおじさんから電話かかってきた。
夜中に来た。何時ぐらいに来たんですか。
何時ぐらいだったか覚えてないけど、結構そういう時間に、あんまり自宅にかけてこないですよね。
そうですよね。
ちょっと面白い先生なんで。
不思議な先生なんですね。思い立ったんでしょ、今。なんかこの人だ、みたいな。ピンって。
でも僕は本当にそれが幸いで、やっぱり一番嬉しかったかな。
でもやっぱりあれですね。役に立ちそうだと分かってるのは競争激しいし、流行りそうだって分かったら競争激しいけど、全く分かってないし、役に立たなそうなところに謎の鉱脈がある。そこの先に道がなくて、失意のまま研究生活を送る可能性もありますけど。
もちろんあります。
多いんでしょうけど、そこから新しい研究がやっぱり生まれるんだな。
そうなんですよ。これは他の研究を見てても大体そうですよね。最初から狙って、そういうゴールを設定して研究しても、なかなか大きな発見には結びつかないですよね。人間の浅知恵を超えてるんで、自然の法則っていうか、秘密、謎はね。だからどっちかというと、無理にゴールを設定するんじゃなくって、とにかく謎を解きたい。
だってオートファジーなんか、本当もう完全に新大陸だったんで、初めて踏み入れるっていうだけでもうワクワクしましたからね。
いや、素敵です。そういう高校生とかに見てほしいな、今日の動画はね。
高校生に知ってほしいかな。最近日本って研究力が衰退してるって言われてて、いや、してますね。若い人もあんまりなりたがらなくなってるし。だけど僕ら、子供らに教える機会とかもあるんですけど、下の学年ほど、小学生、中学生の方がすごい食いつく。食いついてくるし、熱心な子いるし。でも上に行くにつれ、だんだん減っちゃいますよね。多分、受験体制が一つは関係ありますよね。
そんなことやってる場合じゃないと、受験勉強しなさいと。だけど例えば僕の場合は、もう子供の頃から虫が好きでね、アリの巣見てたら何時間でも見てられるんだけど、興味のない授業は全然頭に入らないっていうタイプで。いるじゃないですか、そういう子供って。生物はそういうやつばっかりでした。
だけど今だと、そういう子らって受験体制からこぼれちゃうからね。まんべんなくいい点取らないといけないとね。だからなんとか、そういう子らがずっと続けられるよう、そういう好奇心を失わないようにするようなことができたらいいなとは思うんですけどね。
受験制度とかですね。教育とかが。
そうそう。そうしてほしいわ。みんな子供の頃、なんか好きなんじゃないんですかね。
でも、なかなか。
それが難しい世の中になっちゃってるんで。全員がもう受験勉強なしにしろとかっていう必要はなくって、東大法学部出て財務省行ってっていうのも、それはそれでルート、パスウェイだから、いいんですけど、全員をそこに乗せなくてもいいかなと思うんですよね。一部、そういうオタクっぽい子らは。
なるほど。変態みたいなね。
それはそれで、なんか違う道筋があればね。うちは高校生とかが来て実験したりするんですけど、私の研究室は受け入れてるんで。でもすごい熱心にやる子らいますからね。
ちょっと関係ない話になっちゃいましたけど。もちろん生物部でした?
生物部じゃない。
行かなかったんですか。
軽音。
軽音か。それ、イケてた方だ。ありがとうございます。いろいろお話聞いちゃいました。
すいません。
いやいや、もう本当ね、お金出してくれてる企業さんに。どこが出してくれてるんですか、企業は。
でっかいところが出してくれて。ダイセルさんっていうね。
ダイセルに感謝ですね。
感謝です。
もっと金出してあげてください、ダイセルさん。不老、もっと進んでほしいわ、本当に。ありがとうございます。じゃあ最後、こちらの本の読みどころだけ、視聴者の皆さんに教えていただければ、改めて。
この本はちょっと今までの私の本と違って、老化っていうのはオートファジーだけではないので、さっきお話ししたようにいろんな現象があるので、それぞれの専門家に私が話を聞いて、それを本にしてるので。例えば皮膚の話であるとか、ハダカデバネズミも出てくるし、100歳以上生きてる人らの特徴が出てきたりとか、結構いろいろなので、楽しく読んでいただけるんじゃないかなと思います。
やっぱり一番、読んで感じ取っていただきたいのは、もちろん老化がもうすぐ制御できるんじゃないかっていうこともそうなんですけども、研究が面白いんだっていうことが、一番伝えたいメッセージかな。
こちらの方、ぜひ読んでほしいですね。それよりもうちょっと先生の研究に近くしたのがこっちですね、オートファジー。
これはね、さっき言った謎の世界がね。ブルーバックスなんで、ちょっとマニアックに書いてくれって言われたんで、かなり突っ込んだ。でも例えば、大隅先生がなぜその大発見ができたのかっていうような話も出てきます。
より科学に興味のある人も。
あとね、来年、多分来年の2月ぐらいなんですけど、次の本を書いてて、そこではさっき言ったようなキュリオシティドリブンとかね、そういうことも出てくるので、宣伝ですけど、そちらも。
それは何という、タイトルまだ決まってないですか。
まだタイトル決まってないんですけど、やっぱり老化の話と研究の話と、それから日本の研究がちょっと今危ないとかね。あと、ゴールドリブンよりキュリオシティドリブンが必要な面があるんじゃないかとか、そういう話もしてます。
研究者としての、みたいな。その頃、忘れてなければメールいただければ、概要欄に貼っとくんで。
ありがとうございます。覚えときます、必ず。
担当者さんから。日経BPですか。
今度の本は違います。角川からかな。
じゃあ、担当編集に忘れないって言っといてください。連絡来たらちゃんと貼っといてね。それ聞いたら読みたくなっちゃうからね、視聴者も。ありがとうございます。こちら後ろに写真もあるんですよ。これ、ノーベル賞の時ですか。
これはノーベル賞の受賞式に、私も招待していただいたので。
同じ研究ですかね。
受賞者は14人しか招待できないんで、選んでくれたんですよね。すごく嬉しかったですね。
ありがとうございます。興味ある方はこちらのオートファジーも読んでみてください。いかがでしたでしょうか、今日、ReHacQは。
僕、これ収録だって忘れて喋りまくってしまって。
めっちゃ楽しかったですよ。
つい喋りまくってしまいました。すいません。
いや、とても勉強になりました。ありがとうございました。
ありがとうございました。
本日は、大阪大学名誉教授でいらっしゃいまして、オートファジーの専門家でいらっしゃいます吉森先生にお話を伺いました。ありがとうございました。
ありがとうございました。
すいません。ありがとうございます。なんかご挨拶もせずに、してないですよね。すいません。
いやいや。
名誉教授、特任教授の方が良かったんですか。
そうですね。名誉教授は本当に名誉で、特任教授が実際にまだ研究してるっていうこと。
そしたら、テロップは両方併記しといて。読んでるからメモつけて。名誉教授、特任教授。
名誉教授も間違いではないんで。
ありがとうございました。
ありがとうございました。
長期出張はつらいですね、本当に。死ぬ瞬間、これいいですね。
それね。
死ぬ瞬間まで研究者。
コンソーシアムのキャッチフレーズで、日本オートファジーコンソーシアムっていうのがあるんですけど、それのキャッチフレーズ。そこは研究者じゃなくても、好きなサッカー選手でも何でも、死ぬ瞬間まで。さっきの大谷、死ぬ瞬間まで大谷でも。
死ぬ瞬間まで映像ディレクター。そういう世界観をオートファジー研究で成し遂げたいってことですよね。
これ、名刺の裏なんですけどね。
ありがとうございました。
ありがとうございます。
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