ブライアン・ジョンソンが老化を遅らせることを期待していた薬、ラパマイシンの服用をやめた理由

ジョンソンはまず、この薬の歴史から話を始める。彼の説明によると、ラパマイシンは1960年代に、科学者たちがイースター島の洞窟で採取した土壌サンプルから発見された。そのサンプルには強力な抗真菌作用を持つ細菌が含まれており、その化合物はラパマイシンと名付けられた。研究者たちは当初、水虫のような真菌による問題の治療薬になり得ると考えていた。しかしその研究が進む前に、この化合物が強力な免疫抑制剤でもあることがわかった。

ジョンソンはこの性質を諸刃の剣だと表現する。免疫抑制剤は場合によっては命を救うが、人口の大部分にとって、免疫系を抑制することは「死の宣告になり得る」。1999年、FDA(米国食品医薬品局)は臓器移植患者向けにラパマイシンを承認した。高用量の投与によって、新たに移植された臓器を免疫系が攻撃するのを防ぐことが目的だった。ジョンソンは、拒絶反応は今なお大きな問題であり、移植の3分の1以上が体に拒絶されていると指摘する。

ジョンソンによれば、この薬については多くの研究が行われていたにもかかわらず、2009年まで誰もラパマイシンと長寿を結びつけていなかった。彼の話では、その年のある研究で高齢のマウスにラパマイシンを投与したところ、寿命がメスで14%、オスで9%延びた。研究者たちが若いマウスで同じ研究を繰り返すと、ラパマイシンは寿命をさらに延ばした。アカルボースなどの他の薬と組み合わせると、報告された延長幅はさらに大きくなり、メスで28%、オスで34%に達した。ジョンソンは、これらの結果が他の動物でも再現され、ヒトでの最終的な検証に向けて研究者たちに希望を与えたと述べている。

研究者たちがヒトへの投与に慎重だったのは、移植患者に見られた深刻な副作用のためだと彼は説明する。その中には、高コレステロールなどの代謝障害、組織の腫れ、軟部組織の感染症、創傷治癒の遅れが含まれていた。ジョンソンによれば、より最近の研究では、低用量または間欠的な投与によってこれらの副作用が軽減されることが示唆された。当時の彼の考えは、副作用を管理できるのであれば、見込まれるメリットは「無視するにはあまりにも大きすぎる」というものだった。

ジョンソンの説明では、ラパマイシンの長寿効果の可能性は、mTORC1を阻害する能力に基づいている。mTORC1は成長経路の一つで、その過剰な活性化が多くの加齢関連疾患に関わっていると彼は言う。彼はmTORC1を阻害する自然な方法として、カロリー制限、断食、運動、そして「アクティベーター」を挙げる。ラパマイシンはこれを直接行う。

彼のチームが期待していたメリットは、生物学的年齢の低下、老化速度の減速、臓器別の生物学的年齢マーカーの改善、そして免疫系と皮膚の若返りの可能性だった。

彼は、これらのメリットには代償が伴うことをはっきりと述べている。ラパマイシンはmTORC2も阻害し、彼はこれを前述の代謝面の副作用と結びつけている。また、ナチュラルキラー(NK)細胞を含む免疫系も抑制する。彼はNK細胞を「がんを殺す細胞」と呼んでいる。彼はこれを諸刃の剣と呼び、だからこそ投与プロトコルが非常に重要なのだと言う。彼が挙げるその他のリスクは、コレステロール、インスリン、血糖値の乱れ、そして運動や筋肉の成長による効果が小さくなる可能性だ。ジョンソンは、服用を始める前にこれらすべてを知っていたと述べている。

ジョンソンは三角形の錠剤を見せながら、免疫系を過度に抑制することなく効果を得られるだけのラパマイシンを摂取しようとしたチームの試みについて説明する。彼らはいくつかのプロトコルを試した。

• 週に5錠
• ある週に6錠、翌週に13錠
• 2週連続で13錠

薬が体内でどのように作用するかを確認するため、チームは錠剤を服用した90分後、さらに24時間後、48時間後、72時間後、96時間後に採血した。目的は、血中のラパマイシン量と、それがどれだけ速くゼロに戻るかを測定することだった。そのデータをもとに、意図した効果を生むのに十分な高さでありながら、副作用を避けられる程度に低い用量を見つけたいと考えていた。

ジョンソンは、効果を感じたことは一度もなかったと言う。「すべてが同じままのように思えた」。一方で、副作用には気づいた。口内炎ができ、傷の治りが本来より遅いこともあった。血液検査の結果ではコレステロールの乱れが見られ、血糖値もいくらか上昇した。

彼が最も気になった副作用は、安静時心拍数の上昇だった。彼は安静時心拍数を、毎日追跡しているバイオマーカーの中で最も重要なものだと言う。睡眠の質に最も大きな影響を与えるものだと考えているからだ。これらの副作用は数年間続いた。ジョンソンは、長寿への潜在的なメリットのために、そのトレードオフを受け入れていたと述べている。

Blueprintでは多くの介入を同時に行っているため、どの介入が特定の影響を引き起こしているのかを見分けるのは常に難しいとジョンソンは言う。副作用が文献で読んだ内容と一致していたため、彼のチームはラパマイシンを疑い、服用を中止することでその疑いを検証することにした。動画とその説明文によれば、彼は9月28日に服用をやめた。

彼の報告によると、ラパマイシンをやめると、血糖値は下がり、コレステロールは正常に戻り、軟部組織の感染症もなくなった。彼は、副作用はやはりラパマイシンによるものだったと結論づけている。チームには、がんに関するより長期的な懸念もあった。この薬はNK細胞を含む免疫系を抑制するため、何年にもわたるその抑制が長期的ながんリスクを高めるのではないかと懸念していたのだ。

服用をやめてから約1か月後の10月27日、ラパマイシンを含むいくつかの長寿介入を評価したプレプリントが公開された。ジョンソンによれば、その研究では、16種類のエピジェネティック・クロックにわたって、ラパマイシンがヒトの生物学的な老化速度を加速させていたことがわかった。彼はこれを「大ニュース」と呼んでいる。

彼はこの結果を面白がっている。「皮肉が僕を追いかけてくる」と彼は言い、長寿のために飲んでいた薬が実は老化を早めていたかもしれないという、考え得る限り最も滑稽な結果だと語る。そして「皮肉には脱帽するしかない」と付け加える。

彼はこのプレプリントを確定したものとは扱っていない。ラパマイシンには人々が想像してきたあらゆる効果がまだあるかもしれないし、この研究には何らかの欠陥がある可能性もあると彼は言う。それは「十分にあり得ること」であり、科学とはそういうものだと彼は述べる。今のところ、彼のチームは、新たな証拠がこの結果を覆すかどうかを見守りつつ、データに注意を払うという慎重な対応をとっている。新たな証拠が出てくる中で慎重であり続けることが重要だと彼は言う。

自分に永続的なダメージを与えてしまったのかと問われ、ジョンソンは「かもしれない。わからない」と答える。彼は、多くの人が自分は過剰なリスクを取っていると考えていることを認めている。それに対する彼の答えは、誰もがリスクを取っているというものだ。ファストフードを食べることや夜更かしをすることには、老化の加速や代謝の乱れなど、既知の影響があると彼は主張する。彼は自分のプロジェクトをゲームだと表現する。科学とデータを使って、何が本当に老化を遅らせ、何が老化を早めるのかを突き止めるゲームだ。彼はラパマイシンの結果をそのゲームの一部であり、科学的手法の一部だと考えており、この結果に納得していると述べている。

最後に彼は、この話を面白いと感じる視聴者と一緒に自分も笑っていると言い、皮肉を「宇宙の愛の言語」と呼ぶ。教訓は新しいことを試すのをやめることではないと彼は言う。うまくいってもいかなくても結果を共有することだ。「そうすれば、みんなが学べる」。