コカイン、フェンタニル、ケタミン:ブライアン・ジョンソンとチームが薬物を長寿の観点から検証する

ジョンソンによれば、このエピソードはXへのある投稿から始まった。誰かがハンター・バイデンの写真を共有し、55歳で「ケタミンとコカインを常用している」バイデンのほうが、あれだけ測定と最適化を重ねている47歳のジョンソンよりも見た目が良いと書き込んだのだ。ジョンソンは「今日からケタミンとコカインを始める」と返信した。ホストたちはこのジョークを真剣に受け止め、それぞれの物質が健康と寿命に実際にどのような影響を与えるのかを検討することにした。

ジョンソンは、からかわれたときの自分の対応はいつも「イエス・アンド」だと言う。つまり、話に乗り、笑いのネタになり、それがどこに行き着くかを見るということだ。彼は、ケタミンとコカインがBlueprintのプロトコルに加わるかもしれないと冗談を言った。

科学的な話に入る前に、ホストたちは薬物について語ることがどの程度社会的に受け入れられているかを話し合った。ジョンソンは、大麻、MDMA、シロシビンの個人的な体験に触れるのは問題ないようで、知り合いはあらゆる薬物について気軽に話すと語った。一方で、コカインやヘロインの話はもっと気まずいものだと考えている。マリンも、サイケデリックスは今や「ホット」で、語ることがほとんどクールとさえ思われており、パーティーで初対面の人と気軽に話題に上ることもあり得ると同意した。コカイン、メタンフェタミン、ヘロインといったよりハードな薬物は、依然としてほぼタブーだと彼は言う。

ジョンソンは、サイケデリックスの話題を持ち出すことが「友情の架け橋」として機能し、二人が同じ仲間であることのサインになり得ると示唆した。彼はこの変化の一因を、うつ病やPTSDに対するシロシビンとMDMAをFDAを通じて評価しようとする取り組みに帰している。そうした取り組みは難航しているものの、臨床的な道筋がサイケデリックスにより多くの信頼性と地位を与えたと彼は考えている。

続いてジョンソンは、彼とトロがテキサスでの健康関連の集まりで聞いた講演について語った。ジョンソンが化学者かそれに近い分野の人物だと説明する著名な科学者が、壇上で約10分間にわたり、トロがシロシビン、あるいはLSDかもしれないと考えた物質の使用について語った。それが思考を広げ、仕事に役立ったというのだ。彼は仲間から疎外されることを予想し、科学者の同僚に打ち明けるのを恐れていた。最終的に、最も尊敬されたいと思っていた同僚に打ち明けたところ、反応は無関心で、むしろ祝福するようなものでさえあり、彼は大きな安堵を感じたという。ジョンソンはこの科学者のメッセージを、規範を破ることへの罰が厳しい界隈においてさえ、打ち明けても安全だということだと受け取った。ジョンソンがこの話に驚いたのは、彼自身の会話では人々がほとんどためらいを見せないからだ。トロは、スタートアップやテック企業のCEOというジョンソンの交友圏は、法律や医療といった職業よりもオープンであり、親に薬物使用を打ち明けることはいまだに珍しいのかもしれないと指摘した。

マリンはコカインについて率直だった。「常用すれば、確実に命を奪う可能性があり、実際に奪うだろう」。彼はヘビーユーザーを対象とした研究を挙げ、非使用者に比べて死亡リスクがおよそ4〜8倍高いことを示し、これを平均余命の20〜40パーセントの短縮に換算した。さらに、毎日のコカイン使用は平均で約10.8年の寿命損失に相当すると付け加えた。ジョンソンはこれを慢性的な喫煙になぞらえた。マリンは同意し、コカインのほうがやや悪いかもしれないと述べつつ、4〜8倍という数字はヘビーユーザーのものだと注意を促した。

マリンは、その害を刺激薬としてのコカインの作用から説明した。メタンフェタミンを含む刺激薬全般は、心血管系を活性化し、血圧を上げ、交感神経の緊張を高めるという。時間が経つにつれてこれが体の恒常性を乱し、高血圧、心血管疾患、脳卒中、認知症につながる。また、コカインは心血管疾患の独立した危険因子であり、それ自体で動脈のプラークを増やすとも述べた。

ジョンソンは、モダフィニルにも同じ懸念が当てはまるのかと尋ねた。マリンは、その作用機序は異なり、よくわかっていないと答えた。モダフィニルは古典的な意味での刺激薬ではなく、同じ受容体には作用しないという。人を覚醒状態に保つ別の神経化学的経路に働きかけるのだ。

トロが、コカインに一時的な快楽以外の利点はあるのかと尋ねると、マリンは、鼻血を止めるには最良の薬のひとつだと答えた。救急部門では、重度の鼻血に対して、娯楽目的の用量よりはるかに少ない、ごく少量を医師が使うことがあったという。この薬は粉末で届き、液体に戻して鼻の中に噴霧する。

ジョンソンは、病院のスタッフが盗んでいるに違いないと言い張った。マリンは異論を唱えた。ほとんどの病院で規制薬物の手順は厳格であり、薬を取り出す際には複数の人が関与しなければならず、使用される様子を誰かが見届け、残りが廃棄される様子も誰かが見届けるという。

マリンは、退役軍人省(VA)の病院で働いていた頃の関連エピソードも付け加えた。手術など他の理由で入院したアルコール依存の患者に、スタッフがビールを処方することがあったという。アルコールの離脱症状は命に関わることがあり、退院後に飲み続けるのであれば、無理に離脱させる意味はほとんどないと彼は説明した。離脱症状の予防には通常薬剤が使われるが、それらにうまく反応しなかった一部の患者には、薬剤と併せてビールが与えられた。病院の薬剤払い出しキャビネットであるPyxisには、コカインの隣にビール缶が入っていたという。

トロがフェンタニルの混入について取り上げると、マリンはこれを別個の、より深刻な問題として扱った。コカインを使用するためのプロトコルを誰かに示すことはできず、本当のプロトコルは使わないことだと彼は述べた。ただし、人はやるなと言われたことをやるものだと認め、路上の薬物を使う人は誰でもフェンタニルのリスクを理解する必要があると語った。

彼は、路上で押収された偽造処方薬の錠剤に関する2023年のDEA(米国麻薬取締局)の分析を挙げ、およそ70パーセントが高用量のフェンタニルを含んでいたと述べた。混入はヘロインに限らず、MDMAの錠剤、偽のオピオイド錠剤、コカインにも見られるという。彼が懸念するのはフェンタニルの強力さだ。1グラムあたり、標準的な同種の薬物のおよそ100倍強いと説明し、錠剤に含まれるごくわずかな量でも命を奪い得るという。また、より多くの薬物にフェンタニルが混ぜられるようになったことで、フェンタニル関連の死者数はここ数年、前年比でおよそ倍増していると述べた。

トロは対談中にある統計を調べ、それを鵜呑みにしないでほしいと断ったうえで、フェンタニル中毒は18〜45歳のアメリカ人の死因の第1位だと述べた。マリンはそれが事実だと言った。ジョンソンは、これが加齢性疾患にまださらされていない年齢層の命を奪っていると指摘し、この対談で最も重要な部分だと呼んだ。

マリンの実践的な助言は、薬局で購入したのではない薬物を使う人は誰でも、ナロキソンを手元に置いておくべきだというものだった。点鼻用ナロキソンスプレーは2回分が約15ドルでオンライン購入でき、彼の考えでは、ほぼすべての人が車の中やキーホルダー、手の届く場所に常備すべきだという。一般向けに販売されている点鼻用ナロキソンは、救急室で使われるのと同じ薬だと彼は述べた。ほとんどの人は救急室に間に合わないため、地域社会で入手できるようにする動きが進んでいる。

彼はフェンタニル検査ストリップも勧めた。トロはこれがAmazonで購入できると指摘した。薬物のごく一部を溶液に溶かし、フェンタニルが含まれていれば溶液の色が変わる。もし変われば、その薬物は使用すべきではないとマリンは言う。たった1錠に、救命用スプレーでさえ過剰摂取を回復させられないほどのフェンタニルが含まれている可能性があるからだ。

トロは、誰かが過剰摂取しているかどうかはっきりしない場合にもナロキソンを投与すべきかと尋ねた。マリンはためらうことなく「はい」と答えた。最悪のケースでも、その人はオピオイドに慣れた慢性疼痛の患者であり、反応がないのだから、いずれにせよ摂取しすぎている。デメリットは、痛みを抱えて目を覚ますことくらいだ。ナロキソンはオピオイド受容体にのみ作用するので、体内にオピオイドがない人が使っても何も感じないと彼は説明した。ナロキソンは、脈を確認し、911に通報し、心肺蘇生を始めるのと並行して投与すべきものであり、それらの手順の代わりにはならないと述べた。

マリンは、必要としている人に出くわしたときのために、自宅と車にナロキソンを置いていると語った。娘と息子にもキーホルダー型のものを渡すつもりだが、時期はまだ決めていないという。人は薬物を使うものであり、フェンタニルはあらゆるところに出回っているのだから、このことについて話すのをためらうべきではないと彼は主張した。トロはキーホルダー型を手に入れると言い、ジョンソンはこれを「ドント・ダイ・キット」とまとめた。フェンタニル検査ストリップとナルカン点鼻スプレーのセットだ。

マリンは、臨床での使用経験からケタミンをよく知っていると語った。ケタミンは麻酔薬として使われ、救急部門での短時間の処置や小児医療の現場で用いられることが多く、彼自身これまでに約1万回投与してきたという。適切に使用すれば非常に安全で、重篤な副作用のリスクは低いと説明した。トロは、ケタミンが1960年代に医療用に使われ始めたことに触れた。マリンによれば、その安全性から、今では特定の処置において好んで選ばれる麻酔薬になっていることが多いが、大きな手術を受ける患者にはおそらく使われないという。

マリンは、ケタミンがPTSD、うつ病、不安症に効果がある可能性を示す研究や、慢性疼痛に使い始める人が出てきたことから、新たな注目を集めていると述べた。その結果として登場したケタミンクリニックにも言及した。

続いてマリンは、自らが実施に携わり、主任研究者を務めた長寿研究について説明した。うつ病またはPTSDの患者20人が、クリニックでケタミンの静脈内注入を6回受けた。自己申告による症状調査では約50パーセントの軽減が見られ、これは他の多くの研究と一致しているとマリンは述べた。

新しかったのは、6回の注入の前後でエピジェネティック検査を行った点だ。マリンは、推定生物学的年齢が一貫して低下したと報告した。PhenoAgeは2歳、GrimAgeは1.1歳、OMICmAgeは1歳、脳年齢は1.5歳低下した。炎症と代謝の指標は、それぞれ2と3低下した。参加者は精神的にだけでなく、身体的にもより健康になったように見えたという。

彼は原因については慎重だった。強い脳と身体のつながりを受け入れない限り、この結果はメカニズムの面で明白に筋が通るものではなく、自分はそのつながりを信じる傾向にあるものの、明確なメカニズムは示されていないという。ジョンソンは、ソーシャルメディアのユーザーがオゼンピックで生物学的年齢が下がることを示したと誤って伝えた最近のプレプリントを持ち出し、変化をもたらしているのはケタミンそのものなのか、それともうつ状態からの解放なのかと尋ねた。マリンの推測では、二次的な効果だという。重度のうつ病やPTSDから抜け出した人は、おそらくより良い生活上の選択をするようになり、その選択が指標に表れるのだ。患者20人で、完全に対照化された設計でもないため、効果がケタミンによって直接引き起こされたのかどうかを知る術はないと彼は述べた。

トロはジョンソン自身の実験に話を移した。ジョンソンはウェアラブルな脳測定デバイスを開発するKernelを創業しており、脳の測定は高価で難しいため、リアルタイムのデータはこれまで乏しかったと言う。彼はケタミン摂取前の数日間、セッション中、そしてその後の数日間にわたり、Kernel Flowヘッドセットを装着した。彼はこれを、こうした脳活動の変化を捉えた世界初の実証だと呼んでいる。彼はこの技術を時間領域機能的近赤外分光法と説明し、脳版の指先パルスオキシメーターになぞらえた。安全な光を使って脳活動をマッピングするものだ。

ジョンソンによれば、ケタミン摂取前の1日目から5日目まで、彼の脳のパターンは非常に安定しており、日ごとにほぼ同一に見えた。摂取後、パターンは「かき乱され」、その後の数日間は大きく異なって見え、4日目から5日目あたりで正常に戻り始めた。彼はまた、注射後5〜15分と15〜25分の活動の画像も示し、劇的な変化が見られたと述べた。さらに、摂取前は安定し、摂取後に激しく振動し、落ち込み、その後横ばいになるタイムラインのグラフも示した。

彼のたとえは、空港の世界地図だ。脳のネットワークは、ニューヨークと東京のように、飛行機が行き交う空港のようなもので、ある路線はほかの路線より交通量が多い。ケタミンは、すべての空港を持ち上げてかき混ぜるようなものだ。既存のネットワークは移動するが、それは数日間だけで、その後はおおよそ元の位置に戻る。ジョンソンは、これこそがケタミンやその他のサイケデリックスの後に「治療の窓」が語られる理由であり、その期間に新しい思考や行動のパターンを実践するのが理にかなっている理由だと言う。

彼は、この測定は人々が通常頼る主観的な質問票よりも意味があると主張する。自己申告は信頼性が低く「それほど面白くない」と述べ、KernelをBlueprintですでに行っている血糖値やコレステロールの追跡になぞらえた。

ジョンソンは、セッション後の数日間に気づいた行動の変化について語った。オフィスに戻り、同僚たちと会議に向かって歩いていると、高さ約5フィート(約1.5メートル)と彼が見積もる壁に行き当たった。彼は回り道をする代わりに、跳び越えたほうが理にかなっていると判断し、何も考えずにそうした。同僚たちは何をしているのかと尋ね、変だと言ったが、彼もおそらくそうだろうと認めた。さまざまなアイデアに対してよりオープンになり、「囚われている」感覚が減り、解放されたように感じたという。セッション後に彼を迎えに行ったトロは、その後の数日間、彼と一緒にいるとまるで別人のようだったと語った。

マリンは、ジョンソンの空港のたとえをトラウマに広げた。トラウマの経路とは、サンフランシスコからニューヨークへの習慣化した直行便のようなものかもしれない。たとえばシアトル経由のような、より健全なルートは想像しにくいかもしれない。薬物はより多くの結節点を開き、新しいルートが形成され、脳がうつ病やPTSDに伴う轍を迂回できるようにする。

彼はこれを、サイケデリック体験の後に続く作業である「インテグレーション」に結びつけた。その後の窓の期間中、人は変えようとしていることに取り組み続けることができ、成功する可能性も高くなる。サイケデリック支援療法では、治療の多くをその時期に行うべきだと彼は述べた。彼のイメージは生乾きのセメントだ。体験の直後は脳を形作ることができるが、薬物によって異なる一定の日数が過ぎると、ニューロンの可塑性が低下し、新しい結合を形成しにくくなる。

マリンは、薬物の急性作用の持続時間と治療の窓の長さとの相関を示した研究を見たことがあると述べた。彼の記憶では、ケタミンの窓は数日間で、ジョンソンのKernelのデータと一致していた。MDMAは約1週間、効果が約12時間続くLSDはそれよりやや長かった。最大72時間続くこともあるイボガインは、数か月の窓と関連していたという。

ジョンソンは、チームがこのエピソードの準備中に見つけた論文について尋ねた。マリンによれば、研究者たちはケタミンとDUSP6を阻害するBCIという薬を組み合わせることで、マウスのERKシグナル伝達経路を増強した。これによりERK活性が高まり、彼が記憶の中枢と説明する海馬の神経結合が強化された。マウスは、彼がケタミンの典型的な窓と呼ぶ約1週間以下と比べて、8週間にわたって続く、より強い神経結合と抗うつ様の行動を示した。マリンは、この組み合わせが臨床で使われているとは知らないが、特にサイケデリックスが臨床的に受け入れられるようになれば検討の余地があると考えており、研究はそれを裏付けていると彼は考えている。ジョンソンは後に、これは動物研究であってヒトの研究ではないと強調した。

ジョンソンは追加の実験を提案した。ケタミンとBCIを併用し、Kernelで測定して、窓を延ばせるかどうかを確かめるというものだ。また、窓の期間中に何ができ、それをどう測定できるかも知りたいと考えた。マリンは学習を提案した。可塑性の窓を開くことは、トラウマに限らず学習全般に役立つことが示されているからだ。ジョンソンは窓の期間中に新しい言語や楽器を学んだり、記憶や認知のテストを受けたりして、その結果を窓が開く前や閉じた後の成績と比較できる。マリンは、対照をどう設定するかはよくわからないと認めた。

ジョンソンは、ケタミンは米国内で実施できるが、イボガインはおそらく南米かメキシコへの渡航が必要になると指摘した。マリンは、退役軍人を受け入れてきたティフアナの人気クリニックに言及した。72時間という持続時間のため、イボガインは個人的に少し怖いと彼は言う。彼は、PTSDと脳損傷または脳震盪後症候群を抱える退役軍人を対象としたスタンフォード大学の研究を挙げ、複雑性PTSDのおよそ85〜90パーセントの寛解が示されたと述べた。比較として、通常のPTSDに対するSSRIと療法の併用による寛解率は約30パーセントだとした。彼はこれを、単一の介入が現在の最良の結果をおよそ3倍にするものだと位置づけ、このような結果は製薬業界では前代未聞だと述べた。

ジョンソンは、Kernelやウェアラブルのデータに加えて、ミトコンドリア機能やメチル化の変化など、徹底的な検査パネルに他に何を含められるかを尋ねた。マリンは、それは難しいと答えた。最も興味深い作用は脳内で起きており、そこは測定が難しい。サイケデリックスの研究は主に、主観的体験の調査か、特定の脳領域でのグルコース取り込みなどの活動を調べる高価なfMRI研究のどちらかに頼っている。血液中で容易に測定できる生化学的変化が多く見つかるとは彼は考えていない。サイケデリックスの後に脳の炎症が一時的に上昇するかどうかを調べるのは興味深いかもしれないとして、そのための特定のマーカーに触れたが、実際のところはわからず、この分野はほとんど研究されていないと述べた。彼の提案は、Blueprintの標準的な炎症およびメチル化マーカーのパネルから始めることだったが、作用の大半は全身に表れるのではなく、神経化学的経路の中に隠れたままだろうと予想していた。

ジョンソンは、サイケデリックスには「ハロー効果」があると主張した。人々はサイケデリックスを社会の主人公、コカインやヘロインを敵役と見なしているが、支持者でさえ具体的なことを理解していない場合が多い。窓の期間中に何をすべきか、体内で何が起きているかといったデータが増えれば、人々がなぜこれらの物質を使うのかを理解し、より明確な目的を持って体験に臨めるようになると彼は考えている。マリンはこれを長寿に結びつけた。病気ではなく自己成長のためにサイケデリックスを使う人の多くは、個人的な変化を阻む惰性を克服するエネルギーを求めており、治療の窓は長寿に必要な行動変容に向けた最初の後押しになり得ると彼は述べた。トロは、この実験を治療的な環境で、おそらくメキシコで、体系的に行いたいと語った。

ジョンソンは、依存性や膀胱の問題といったケタミンの評判は正確なのかと尋ねた。マリンは、やや誇張されているが根拠はあると答えた。ケタミンはNMDA受容体に作用する点で古典的サイケデリックスとは異なり、DMT、LSD、シロシビン、5-MeO-DMT、そしてある程度はMDMAがセロトニン2A受容体に作用する(MDMAはドーパミンにも影響する)と説明した。古典的サイケデリックスでは、繰り返し使うとすぐに効かなくなる。前回の摂取から2日後にシロシビンを摂っても、ごくわずかな効果しか得られない。ケタミンは1時間ごとに摂取してもほぼ同じ反応が得られるため、乱用の可能性が高くなる。彼はケタミンを依存性は最小限で、身体的というよりは心理的な依存だとしたが、「依存は依存だ」としてその区別は好まないと述べた。非常に頻繁な使用で間質性膀胱炎のような膀胱の問題が報告されていることも認めた。議論した疾患に対する治療用量であれば、ケタミンは極めて安全だと彼は述べた。

トロは、ケタミン体験の幅について尋ねた。マリンはそれをスペクトラムとして説明した。低い側には「サイコリティック」用量があり、少しオープンになる以外はほとんど何も感じず、セラピストとの対話と併せたサイケデリック支援療法でよく使われる。高い側では、静脈内注入クリニックで「Kホール」に入ることがあり、ほとんど何も覚えていなかったり、幾何学的な視覚像を伴う体外離脱体験をしたりして、神に会った、あるいは部屋の反対側から自分を眺めていたと感じて戻ってくることもある。病院で麻酔薬として使う場合、患者は通常完全に意識を失い、たいてい他の薬も併用されるため、眠りに落ちて目覚めたように感じる。非常に高用量では、何も覚えていないこともあると彼は述べた。

ジョンソンは3つの結論をまとめた。第一に、コカインは長寿のための療法ではなく、寿命を大幅に縮める。第二に、特にフェンタニル中毒が若年成人の死因の第1位とされていることから、人々はフェンタニル検査ストリップとナロキソン点鼻スプレーを備えた「ドント・ダイ」ドラッグキットを持つべきだ。第三に、研究と彼自身のKernelのデータに基づけば、ケタミンは有望に見える。ホストたちは、PTSDとうつ病に対するその効果と治療の窓を開く能力、そしてその窓を延ばせる可能性を示唆する動物研究を挙げている。

残された問いは、彼ら自身でこれを検証できるかどうかだ。ジョンソンは、このエピソードは、脳に対するケタミンの効果を定量化し、窓を延ばすことを試み、新しいことを学ぶことを通じて可塑性を測定するプロトコルを設計するよう、チームに促すものだと述べた。エピソードの終了時点で、その実験は計画段階にあり、まだ実施されていなかった。